自主神经调控房颤的作用机制及中医药治疗研究进展＊

孙婷婷，魏 哲，郑书敏，焦华琛

1.山东中医药大学（济南250355）；2.山东中医药大学附属医院（济南250014）

心房纤颤，简称房颤，是较危险的心律失常疾病之一。流行病学调查显示［1］，年龄低于60岁的人群房颤发生率约为1%，而年龄在75－84岁之间者则上升到12%，年龄80岁以上可超过1／3。研究［2］表明房颤最常见的发病机制可能是交感与副交感神经的异常活动，且二者在房颤的维持中也起着重要作用。此外，房颤患病率的上升与高血压病、心力衰竭和冠心病患病率的增高也紧密相关［3］。大量实验研究与临床治疗经验显示，通过对自主神经功能的调节可以有效控制房颤。同时，中医药作为有效的干预措施，在房颤的治疗中有着越来越重要的作用。

1 心脏自主神经系统的结构

自主神经系统由交感神经（Sympathetic nerve，SN）和副交感神经（又称迷走神经，vagal nerve，VN）组成。两者功能协调、保持相对动态平衡才能保证心脏的生理活动不受外界因素影响。心脏SN的节前神经纤维起源于脊髓灰质第1－5节胸段的中间外侧角，在颈交感神经节换元后，发出节后纤维，走行于心外膜下，支配心脏的各个部分。心脏VN的主干是其节前纤维，主要由泌涎核发出，自颈静脉孔出颅，然后沿颈部两侧下行，进入胸腔，由位于心脏脂肪垫的神经节发出节后纤维，走行于心内膜下［4－5］。

神经递质在自主神经系统的调节中发挥了重要作用，神经递质与相应受体结合后，调节离子通道的通透性，进而影响相应神经。心脏的VN受到刺激后释放是乙酰胆碱（ACH）等神经递质，而SN受到刺激后释放的去甲肾上腺激素（Norepinephrine，NE）［6］。NE作用于心肌细胞，起到增强自律性、收缩力、传导性的正性作用。而VN末梢释放的乙酰胆碱则会产生减弱自律性、收缩力和传导性的负性作用。此外，心脏自主神经主要分布在窦房结（Sinuatrial node，SAN）和房室结（Atrio－ventricular node），且在心脏的分布是存在明显差异的：右侧迷走神经和交感神经主要支配影响SAN，左侧心交感、迷走纤维的支配则以房室结为主，且在房室结前区、后区、侧区中部分布更为集中［7］。

房颤的发生与心脏脂肪垫（即主要分布于心脏某些特定区域的心外膜下的脂肪结缔组织形成的小岛样结构）有不可分割的关系，而大量神经节和神经纤维束交织而成的心脏表面迷走神经丛正是分布于这些心脏脂肪垫中，并与神经干联系密切［8］。与心房活动密切相关的4个脂肪垫主要在靠近PV和心房的交界处，分别位于左上PV上中、左下PV下、右上PV前和右下PV下［9］，且分布密度心外膜高于心内膜，所以PV常常是房颤异常折返的触发点。

2 自主神经在房颤中的作用机制

2.1 神经组织学机制：在从组织学和细胞学水平上，均有胆碱能纤维与肾上腺素能纤维的高度交叉共存，并且肾上腺素能神经（adrenergic nerve）比胆碱能神经（cholinergic nerve）分布更广泛［10］。这两种神经在房颤的发生与维持中起着交互抑制或协同激活作用。正因为两者是共同存在的，所以在房颤的射频消融时，不可能选择性的单一消融胆碱能神经或者肾上腺素能神经。研究结果发现［11］，自主神经在PV及附近组织分布是不均匀的，可能是自主神经作用于PV的异质性及PV内微折返形成的基础。Marshall韧带在房颤的发生中有着重要的作用，主要含有交感神经纤维束，胆碱能与肾上腺素类比为（12.6±3.9）：1［12－13］。Marshall韧带包括有心包层、Marshall束（心房肌束）、脂肪组织、神经丝、纤维束和血管，起于冠状窦远端，是由左前主静脉退化后形成的［14］。黄从新［15］发现 Marshall束中有丰富的交感神经，且作为一种衔接，连接了左心房游离壁和冠状静脉窦，使之成为起源于Marshall韧带的局灶性AF的解剖学基础。

2.2 神经电生理机制：房颤发生的电生理机制与自主神经异常有关。自主神经受到刺激后，释放相应的神经递质与受体结合，通过影响心肌细胞膜上多种离子通道的通透性从而诱发房颤［16］。迷走神经刺激主要通过释放乙酰胆碱，与心肌细胞和自律细胞膜上的乙酰胆碱受体（M受体）结合，增加细胞膜钾离子通道的开放频率，缩短动作电位时程和心房有效不应期，减小心房折返环，从而导致多波折返（电环路），进而诱发房颤［17］。且迷走神经受到刺激后，PV的电生理特性被改变，其有效不应期被缩短，房颤的诱发阈值被降低，这可能是PV起源房颤的机制。交感神经诱导房颤发作的机制可能与去甲肾上腺素的释放、儿茶酚胺浓度增高、Ca2＋大量内流有关。交感神经刺激主要通过以下途径导致触发环路，引起房颤：①交感神经激活后，节后神经末梢释放去甲肾上腺素，作用于肾上腺受体，可增强心肌收缩力、增加心肌细胞的自律性、加快传导，即正性变力、变时、变传导作用，从而引起心房、PV、Marshall韧带等部位的异常快速放电，进而成为诱发房颤的驱动灶［18］；②交感神经激活引起神经递质儿茶酚胺的增多，过多的儿茶酚胺能够缩短心房有效不应期，这就为房颤的发生提供了前提［19］；③交感神经的过度兴奋导致细胞内钙离子内流增加，也是房颤发作的重要原因之一，心肌细胞内Ca2＋浓度上升后，激活肌质网，释放大量钙离子，增强心肌收缩力，但Ca2＋的瞬间内流导致动作电位的传导减慢，与儿茶酚胺作用同样引起心房有效不应期缩短，从而诱发房颤［20］。

3 中医药对心脏自主神经系统的影响

中药限于自身剂型的问题，且药理研究的不够深入，难以在深层次上结合疾病的发生机制进行干预性研究，所以目前中医药与自主神经关系的研究较少，主要以中成药的相关研究多见。

3.1 参松养心胶囊：参松养心胶囊是由麦冬、丹参、人参、桑寄生、甘松、龙骨、五味子、山茱英、酸枣仁等组成的复方中药制剂。浦介麟［21］利用膜片钳技术，通过对INa、Ica，L、INa、Ito、Iks等离子通道的研究，揭示了参松养心胶囊抗心律失常作用的原理可能与阻滞心肌细胞膜上多种离子通道有关：①阻滞Ik1、Ito、Ik等离子通道，其机制可能是通过延长动作电位时程，抑制异位心肌的兴奋，减少折返冲动，抑制触发机制而发挥抗心律失常作用；②阻滞钠离子通道的峰值电流，且对L型钙离子通道具有一定程度的阻滞作用，且这种阻滞作用具有浓度依赖性［22］。

金振一发现［23－24］参松养心胶囊可以改善SAN的功能，提高对肾上腺素能受体的敏感程度和对儿茶酚胺（CA）的反应，使心肌收缩力增强，有类似强心药物的作用，从而可以增加心输出量，改善心肌缺血，为心肌细胞的正常活动提供能量保证，防止因心肌缺血造成的心律失常。曹克将［25］报告中阐述，通过对全国20家三甲医院应用参松养心胶囊的859例临床观察，发现参松养心胶囊具有较好的调节自主神经功能紊乱的作用，可恢复交感和迷走神经相对平衡状态，减少心律失常的发生。

3.2 稳心颗粒：稳心颗粒作为一种抗心律失常的中成药，主要包括甘松、三七、党参、琥珀、黄精等。稳心颗粒抗心律失常的现代药理学机制揭示了稳心颗粒发挥抗心律失常作用的原理可能是维持心肌细胞膜的稳定和改善缺血心肌的血液供应［26］。金振一［27］研究证明，稳心颗粒对心肌细胞膜上的钾、钠、钙等多种离子通道均有明显的抑制作用，特别是通过抑制钠离子通道从而发挥抗心律失常的作用。动物实验［28］发现，甘松提取物的主要成分有缬草酮和甘松酮，其中缬草酮具有膜稳定及延长动作电位作用，对心肌钠通道、L钙通道、延迟整流钾通道和瞬时外向钾通道均有阻滞作用，可有效抑制折返激动，从而抑制心律失常的发生。李刚［29］认为稳心颗粒能够调节自主神经系统的功能，即通过抑制交感神经活性、提高迷走神经张力使自主神经活动恢复平衡。Hou［30］等利用全细胞膜片钳技术研究稳心颗粒对心脏浦肯野细胞的抗心律失常的原理，发现稳心颗粒选择性的抑制晚钠电流，对峰值钠电流影响较小，这对于房颤的治疗来说更安全更有效。

3.3 连夏配方颗粒：连夏配方颗粒主要由中药方黄连温胆汤化裁而成，包括苦寒之黄连与辛温之半夏，治法取清热化痰之意，对病位在心、证属痰热雍盛证尤为适用。根据现代药理研究［31］，黄连、姜半夏均有抗心律失常、调节心肌缺血缺氧状态等作用。

交感神经对心脏功能的调节，主要体现在其神经递质去甲肾上腺素作用于心肌细胞膜上的肾上腺素能受体。李家立研究［32］显示，连夏配方颗粒治疗心律失常的机制可能与通过降低大鼠血浆肾上腺素、去甲肾上腺素含量来降低心脏交感神经兴奋性等作用有关。且连夏配方颗粒可通过抑制促进神经元缺血状态下的生长与存活以及受损神经元的修复等作用来达到明显改善AMI后大鼠心梗周围区心脏交感神经与迷走神经的再生重构和左室的功能［33－34］。

4 存在的问题与展望

现如今，自主神经异常与房颤关系的研究仍处在初步阶段，主要存在以下几个方面的问题：①动物模型不够成熟：对房颤的模拟还是以药物诱发为主，无法从电生理角度完全模拟人类房颤的发作过程；②基础研究主要以人为目标，动物自主神经功能只能实现短期监测，缺乏长期监测的有效手段和方法；③临床研究中评价人自主神经功能的指标较单一，主要集中在HRV方面；④中医药领域对自主神经的研究较少，主要是关于中成药方面；⑤由于中药以复方为主，有效药物组分不明晰，造成靶点化研究困难。

目前研究证实，房颤的发生与心脏自主神经的异常有着密切的关系。在未来研究中，如能在神经功能与电生理融合方面集中力量，加大研究力度，极有可能在房颤机制研究上实现新的突破。