围手术期高风险患者低阈值红细胞输注策略的研究进展

牟婉滢，刘进

(四川大学华西医院，成都610041)

围手术期红细胞输注(以下简称输血)是治疗因手术失血、营养不良等导致的围手术期贫血的有效方法。近年来，出于节约血液资源的目的，限制性输血策略被广泛采用，其安全性也被大量临床研究证实。限制性输血策略是指当血红蛋白(Hb)>10 g/dL时，不需要进行输血；若Hb < 7g/dL，需进行输血；Hb 7～10 g/dL时，应当结合患者病情决定是否需要进行输血。限制性输血策略中以7 g/dL为低输血阈值，该阈值的安全性在大部分人群中已经被证实。但是对于心脏手术、合并心血管疾病、重症疾病等氧供需失衡的围手术期高风险患者，其低输血阈值的研究仍存在争议。通常认为此类高风险患者可能需要更高的输血阈值，而<7 g/dL的输血阈值安全性在此类患者的研究较少。本文对高风险患者低阈值输血策略的研究现状进行综述。

1 围手术期输血患者风险评估的意义及高风险评估标准

1.1 对围手术期输血患者进行风险评估的意义 输血的目的是为了维持机体的氧耗和氧供的平衡。输血高风险患者应是在失血状况下较难以代偿、易发生氧供需失衡的人群，如具有心脏疾病患者、呼吸功能不全、耗氧显著增加等重症患者。由于对失血的耐受性降低，使得低输血阈值输血策略在高风险患者中的优势降低。研究表明，输血风险大小决定了患者是否可从输血中获益，也表明了在输血前对患者进行风险评估的重要性。

研究表明，患者风险的大小影响输血的决策或者预后，风险越高的患者输血的可能性越大[1]。在重症患者的输血研究中，限制性输血组和开放性输血组在30 d病死率上无统计学差异，但是对于被评估为非高风险的患者，限制性输血策略下患者的预后更优[2]。由此可见输血的风险评估的必要性，可能对于高风险患者低输血阈值并不优于高输血阈值，在这类患者中不应该盲目地降低输血阈值。

1.2 输血风险评估标准 目前尚缺乏统一的输血风险评估方法。Carson等[3]在髋关节手术围手术期的输血治疗中，将有心血管病史或危险因素的患者定义为输血高风险。Mazer等[4]在关于心脏手术患者输血策略的研究中，将欧洲心脏手术评估系统Ⅰ (EuroSCORE Ⅰ)评分≥6分作为高风险。EuroSCORE Ⅰ评分是一项用于预测心脏手术患者手术死亡风险的评分系统，其中包含17个术前因素，其中9个为患者相关因素、4个为心脏相关因素、4个为手术相关因素。在这些评估因素中，年龄、性别、急诊手术等因素都增加了心脏手术的死亡风险。但是对于输血而言，这些因素与输血风险的相关性并未得到直接证实，因此用EuroSCORE Ⅰ评分来评价输血患者的风险具有一定的局限性。

Hebert等[2]在重症患者的输血治疗研究中纳入了急性生理与慢性健康评分Ⅱ(APACHE Ⅱ)，认为该评分≥20的患者为高风险患者。该评分由12个生理变量和2个疾病相关变量组成，分为急性生理评分、年龄评分和慢性健康评分三个部分。与EuroSCORE Ⅰ评分类似，由于该评分并非为输血本身设计，故其中某些评分项和输血关联性不大。

目前为止，华西刘氏评分即手围术期输血指征评分(POTTS)是惟一从输血目的即维持氧供需平衡角度出发的输血评分[5]。该评分根据患者围手术期使用肾上腺素用量、维持SpO2≥95%所需吸入氧浓度、体温及既往心绞痛病史4个评分项得到POTTS评分，以确定患者输血风险的大小从而确定患者的输血阈值。

上述研究使用了心脏疾病史、EuroSCORE Ⅰ、APACHE Ⅱ等评估风险的方法，虽然在一定程度上这些评分为输血风险评估提供了参考意见，但这些评估风险的评分并非为输血本身而设计。POTTS评估方法基于输血目的而建立，为输血风险评估提供了参考，但尚需要更多证据支持。因此，对于输血患者风险的评估，需要一个更加准确的评估方案。根据上述研究所规定的患者类型，我们建议将高风险患者定义在失血状况下较难以代偿、易发生氧供需失衡的患者。

2 高风险患者已成为围手术期低阈值输血策略研究的热点

虽然围手术期限制性输血策略已被广泛应用，但对于重症患者、心脏手术或者合并心血管疾病等高风险患者而言，其应用尚未有明确定论。在中国临床试验注册中心和美国国立卫生院(NIH)临床试验注册中心(ClinicalTrials.gov)中检索“成人输血”的相关随机对照试验，可得到28项临床随机对照试验，其中12项为针对高风险患者，包括7项心血管疾病患者、5项重症患者。在已发表的关于输血阈值的30项随机对照试验的相关文献中，17项为针对高风险患者，其中心血管疾病患者11项、重症患者6项。由此可见对于输血方案的探索，目前大部分的研究集中于高风险患者，已成为围手术期低阈值输血策略研究的热点。

3 围手术期高风险患者低阈值输血的应用效果

3.1 心脏手术或心脏疾病患者低阈值输血应用效果 由于心脏疾病和心脏手术的特殊性，在输血阈值研究中该类患者倍受关注。研究表明，在心脏手术或者心脏疾病患者的临床试验中，低阈值输血策略的阈值是Hb 7～8 g/dL或红细胞比容(Hct)28%～32%。但也有部分研究对此类高风险患者采用高阈值输血策略，在Hb 8.5～12 g/dL或Hct 28%～32%时即进行输血[1,3,4,6～16]。由于心脏手术和心脏疾病的特殊性，该类患者是否适合低输血阈值的输血策略还需要进一步探究。

3.1.1 TRICS试验[4]该试验纳入了4 860例行心脏手术的患者，且被预测为中等至高等预测死亡风险(EuroSCORE Ⅰ评分为6分或更高)。在限制性输血策略下，围手术期Hb水平下降到7.5 g/dL时启动输血。在高阈值输血策略下，ICU病房患者保持Hb>9.5 g/dL，普通病房患者保持Hb>8.5 g/dL。在死亡、心肌梗死、中风、术后6个月新发肾衰竭的事件发生率上，限制性输血不劣于开放性输血组。该试验结果支持7.5 g/dL输血阈值可应用于围手术期中低死亡风险的心脏手术患者。

3.1.2 TRACS试验[1]该试验纳入了502例心脏手术后输血的患者，但并未包括术前和手术过程中的输血。该试验定义的高输血阈值指征是Hct<30%，低输血阈值指征是Hct<24%,结果表明两种输血阈值间患者死亡率并无明显差异。但在该试验中，患者的Hb平均为9.1 g/dL，高于大部分试验中输血的高阈值，但试验结果也在一定程度上表明心脏手术患者高输血阈值并不优于低输血阈值。

3.1.3 FOCUS试验[3,12]该试验的受试对象为非心脏手术的心脏疾病患者，比较了高低阈值输血策略(Hb<7 g/dL和Hb<10 g/dL)对术后3个月和术后3年生存率的影响。结果表明，无论是短期还是长期生存率，两种输血方案都无明显差异。这一结果表明对于非心脏手术的心脏疾病患者，以7 g/dL为目标输血是安全的。

3.1.4 TITRe2试验[16]2 003例行心脏手术的患者被纳入了该试验中，低输血阈值的输血策略输血指征被定义为Hb<7.5 g/dL，高输血阈值的输血指征被定义为Hb<9 g/dL。研究结果表明，低输血阈值组死亡率高于高输血阈值组，并不支持低输血阈值在心脏手术患者中的使用。

3.2 重症患者低阈值输血应用效果 在大多数重症患者低阈值输血的临床试验中，限制性输血的低输血阈值被定义为7 g/dL，而高阈值则被定义为9～10 g/dL。TRISS试验证实在感染性休克患者中，高输血阈值和低输血阈值对于患者预后并无差别[17,18]。在90 d时，限制性输血组43%患者死亡，开放性输血组45%死亡。在1年时，低阈值输血策略组53.5%死亡，高阈值输血组54.6%死亡。而另一项在838例重症患者中进行的随机对照临床试验表明，7 g/dL和10 g/dL的输血阈值同样有效，30 d死亡率分别是18.7%和23.3%(P=0.11)[19]。而一项在腹部癌症的危重患者中进行的试验则发现，高阈值输血组(Hb 9.0 g/dL)主要预后不良结果(死亡率、心血管并发症、急性呼吸窘迫综合征、需要肾脏替代治疗的急性肾损伤、感染性休克或再手术)发生率为19.6%，而限制组(Hb 7.0 g/dL)则为35.6%(P=0.012)，该结果并不支持限制性输血策略在重症患者中的应用[20]。

综上所述，在关于输血阈值的研究中，对于高风险人群的研究7 g/dL是目前随机对照试验中研究最多的低输血阈值，其应用的安全性在高风险患者中得到了大部分试验的支持，但并未得到统一定论。目前<7 g/dL的输血阈值在高风险患者中报道较少。

4 高风险患者低输血阈值水平的选择

4.1 低输血阈值在不同患者人群中的应用 7 g/dL的输血阈值下并非所有患者都能受益。但是已知在清醒状态下，健康人甚至可以耐受5 g/dL的Hb水平[21]。5～7 g/dL水平的输血阈值或许可以在部分患者中安全地实施，但是目前对于此输血阈值的研究较少。此外，Carson等[22]通过回顾性分析研究发现，当Hb下降至<5 g/dL时死亡率才开始明显升高，表明在部分患者中5～7 g/dL输血阈值具有可行性。随着POTTS输血方案的提出，6 g/dL输血阈值的安全性在部分人群中已经得到了证实。甚至发现根据POTTS评分结果将输血阈值降低到6 g/dL后，部分人群的整体预后仍优于较高输血阈值组。因此在合理的评估下，可以将部分人群的输血阈值降到更低。但在关于POTTS输血方案试验中，并未涉及心脏手术患者等传统上认为更难以耐受低阈值的高风险人群，因此高风险人群是否适合低输血阈值策略有待进一步探索。

4.2 低输血阈值在围手术期高风险人群中的应用 目前有证据支持在其他方式的辅助下，低输血阈值的输血策略可在高风险人群中应用。在围手术期无器官缺血指征的心脏病患者中，输注重组因子ⅩⅢ后，6 g/dL的输血阈值也没有导致高死亡率[23]。该试验输血策略如下：Hb≤6 g/dL时输血，6～8 g/dL时可以考虑输血，8～10 g/dL时如果有器官缺血的指征则考虑输血。在此种输血策略下，患者死亡率为0.49%。尽管在该研究中死亡率未与其他对照组比较，但与其他关于输血阈值的试验中死亡率比较并不高。另外一项在心脏手术患者中以脑氧饱和度(INVOS)来指导输血的方案中，发现低输血阈值未增加患者死亡率，且总体输血量和平均输血量都较少[24]。由此推断在INVOS指导下，输血阈值可能更低。

5 总结

通常认为心脏手术患者、合并心脏疾病患者、呼吸功能衰竭、重症患者等人群需要更高的输血阈值，长期以来针对输血阈值的研究对象主要集中于这类高风险人群。在关于输血阈值的研究中，以这类人群为试验对象的研究占据了绝大部分。7 g/dL是大多数指南推荐的低阈值输血策略。但是对于高风险患者该输血阈值是否太低[25]，而对于“健康”患者因失血导致的急性贫血是否还可以更低？这些都尚存争议。少量研究表明在其他方式的参与下，高风险患者应用<7 g/dL输血阈值与高输血阈值相比并不增加死亡率。

综上所述，目前对于高风险患者低输血阈值输血策略研究较少，在合理的评估标准及其他方式的辅助下或许可以进一步降低高风险患者的输血阈值，从而进一步节约血液资源。