肥厚型心肌病诊治研究热点、挑战和机遇

陆玮玮，盛红专

(1南通大学研究生院，江苏南通226001;2南通大学附属医院)

肥厚型心肌病(HCM)是最常见的遗传性心血管疾病，是青少年、年轻竞技运动员发生心源性猝死(SCD)的首要原因[1]。HCM的发病率为1/500[2]，发病趋势呈逐年上升，目前国内有100万～200万的HCM患者。随着对HCM认识的逐步加深，HCM被认为是可以检测、干预和治疗且大多数患者预后较好的疾病。近年来，HCM的诊治引起了国内外学者的广泛关注，本文围绕当前HCM相关领域研究较多的遗传分析、临床前诊断、基因检测、治疗、心源性猝死(SCD)预防方面，对HCM的研究热点、所面临的挑战和机遇进行综述，为未来对HCM的进一步探索提供研究方向。

1 对HCM遗传分析的研究

1.1 研究热点

1.1.1 遗传异质性与HCM的良恶性基因 自1989年Jaxcho等[3]对家族性肥厚型心肌病(FHC)中致病性突变β肌球蛋白重链(MYH7)的首次报道，至今至少有27个编码肌小节结构蛋白粗细肌丝、z盘结构蛋白、钙调控蛋白的基因被确认为是HCM的致病或相关基因[4]。基因型-表型联系的初步研究表明，确实存在一些关键的基因型-表型联系，可能有助于提示该病的危险程度并为预后评估提供线索。在导致FHC的致病基因中，MYH7和肌球蛋白结合蛋白C(MYBPC3)占据了大约80%以上[5]，据研究报道，MYH7突变携带者多为青壮年时发病，左心室肥厚程度重，房颤、心力衰竭及SCD发生率高，有HCM的“恶性基因”之称。而MYBPC3突变以老年人发病为主，肥厚程度轻，预后良好，被称为HCM的“良性基因”[6]。值得注意的是，HCM的良恶性基因未界定明确，对单个患者而言无显著意义。因修饰因素(遗传背景差异+环境因素+表观遗传修饰)也同时参与了致病基因的表达，即便是单基因所致的显性遗传，也不能完全利用单个突变来预测疾病的临床特征及预后。

1.1.2 遗传异质性与修饰因素 修饰因素不足以导致HCM，也不是导致HCM的必备条件，但可影响HCM表型的严重程度，如心肌肥厚及纤维化程度。修饰基因通常指患者的遗传背景，由DNA的多态性影响疾病表型表达。目前，对于HCM修饰基因的研究还仅局限于简单的单核苷酸多态性(SNPs)和HCM发病关系间的探索。复杂的基因型之间、基因型与环境之间的相互作用对HCM表型表达的影响仍不清楚。确定修饰基因是复杂遗传学研究的关键。目前研究发现，参与HCM表型表达的修饰基因有内皮素-1、TNF-α、血管紧张素转化酶(ACE)、血管紧张素原等。据统计，人基因组包含30 000～50 000个基因及超过1 600 000个SNPs[4]，每个基因有多个SNPs调控或影响该基因功能。如ACE-1至少有13个SNPs[5]。人基因组SNPs的庞大数量决定了HCM相关基因多态性的研究还有很长的路要走，更多的修饰因素及调控机制需要被发现。此外，基因多态性的种族差异也提醒我们，开展中国人群修饰因素与HCM相关性的研究有重要意义。

1.1.3 遗传异质性与多突变或复合突变 研究表明，约7%的HCM患者存在多个致病基因突变或复合突变[7, 8]，通过基因型与SCD风险关联分析发现，突变基因存在量效关系，即多基因或复合突变的患者较单突变患者发病年龄早、SCD风险大、临床症状重、预后更差。目前，多突变或复合突变是建议植入埋藏式心律转复除颤器(ICD)的潜在SCD危险因素之一。

1.2 面临的挑战 HCM是一种主要由编码心肌肌小节结构蛋白的基因发生突变而导致的单基因遗传病，以常染色体显性遗传为主(约占疾病的2/3)，遗传异质性突出[9, 10]。已被鉴定的肌丝蛋白突变约有1 400多种[4]，但绝大多数为私家突变(独特的遗传缺陷在特定的家庭)。研究突变基因型与临床表型的关系对揭示HCM遗传特点、阐述临床特征、判断预后具有重要意义。如何建立基因型-表型联系是目前面临的主要挑战

1.3 机遇 我们希望通过多中心合作，让更多的HCM患者参与遗传学检测，通过对不同患者表型特点的深入分析建立好基因型-表型联系，为HCM的诊治提供一个更加准确、全面的参考依据。并且，我们要重视那些尚无临床症状但基因型阳性的HCM患者，制定长期的定时随访计划，以确定那些包括生活方式在内的后天获得性特征对表型表达的影响[11]。

2 肥厚型心肌病临床前诊断(pre-HCM)的研究

2.1 研究热点

2.1.1 pre-HCM 大部分的HCM患者通过心脏彩超、心脏磁共振等检测手段发现室间隔或左室舒张末期壁厚≥15 mm，或有阳性家族史的轻度肥大(13～14 mm)，在排除导致心肌肥厚的其他疾病后，确定HCM的诊断并不难，而目前真正有难度的是HCM的临床前诊断

HCM的临床前诊断是指在左心室肥厚发生前，通过基因检测发现HCM任意致病性突变，即基因型阳性/表型阴性的个体。先前的研究证实，心肌肥厚存在明显的年龄依赖性表达，个体表型阳性转化的可能会随年龄的增长而递减，但对30岁以下的pre-HCM患者来说，阳性转化的概率大[12]。对那些以猝死为首发表现或不明原因晕厥的患者来说，早期识别可能是救命的。

2.1.2 HCM的早期征象 基因检测的发展使HCM的临床前诊断成为可能，但考虑到仍有25%～30%的HCM是不明原因的肥厚，以及肌节突变的广泛性及认识的不完全，使得HCM的早期征象，如通过组织多普勒成像和散斑跟踪分析进行评估的舒张和收缩功能损害，CMR显示的心肌隐窝和二尖瓣小叶伸长，心电图异常q波和复极异常提示的心肌紊乱，钆延迟强化成像(LGE)提示的心肌纤维化等。虽不足以作为基因型阳性/表型阴性个体与健康对照组准确的筛选和区分指标，但对pre-HCM的识别有重要提示作用[13]。

2.2 面临的挑战 HCM的主要病理表现是左心室心肌的非对称性肥厚、心肌细胞纤维化并排列紊乱。心肌显著肥厚的病例较易诊断，但对那些无心肌肥厚或肥厚不明显、仍发生SCD患者(如TNNT2基因突变常导致心肌肥厚轻，但猝死率高)的诊断较难。如何做好临床前诊断，寻找到pre-HCM向HCM转化的调控因素，是否可以通过干预减缓或阻止表型的阳性转化，是目前面临的主要挑战。

2.3 机遇 HCM的临床前诊断具有多方面的医学和社会意义[14]。通过对无症状致病基因携带者的大规模随访队列研究，可进一步探索阳性转化的调控因素及HCM的早期征象，早发现早诊断早治疗。

3 HCM基因检测的研究

3.1 研究热点

3.1.1 基因检测的应用 高效、快速、费用低的二代测序技术(NGS)在临床HCM诊断方面已广泛推广与应用，基因检测发挥着越来越关键的作用：①基因检测是HCM诊断及鉴别诊断的“金标准”。通过二代测序，可以识别罕见的肌节突变或非肌小节蛋白的突变、基因结构变异、表观遗传变异以及拟表型疾病的鉴别诊断[15]。②基因检测是诊断家族性突变和启动级联检测(检测家族成员中是否存在该变异)的强有力手段。③基因检测对HCM的临床前诊断及早期管理至关重要。④基因检测在评价HCM预后及优生优育方面有很大帮助[9]。

3.1.2 基因检测的几个注意点 2017年由中华医学会心血管病学分会发布的《中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南》建议：所有临床诊断为HCM的患者及其直系亲属均应行基因检测。但有几个问题值得我们注意：①若先证者尚未检测出明确的HCM致病性突变，对其亲属行基因检测的意义不大。但阴性结果也不能完全除外遗传可能。②子代新生的原始突变也应该被考虑到。③HCM的年龄依赖性外显率使行基因检测的时间成为考虑因素[6]。对未成年人行基因检测前，需权衡利弊，需要考虑的因素包括：未成年人的自主选择权、遗传歧视等所产生的心理问题、检测结果阳性后现有医疗水平所能采取的措施等。

3.2 面临的挑战 家族性遗传为HCM的主要传递方式(70%)[16]，基因突变是绝大部分HCM发病的根本原因，HCM的诊疗工作离不开分子遗传学检测。随着NGS对多突变检出率的提高，基因检测能否明确HCM的基因剂量效应？能否解释外显延迟或年龄依赖外显性存在的原因？能否用以评估SCD风险？对NGS存在的操作结果复杂、假阳性率高等缺点，检测方法能否做进一步优化？对于基因检测我们仍面临诸多挑战。

3.3 机遇 ①进一步探索HCM致病基因的未知区域及其他突变基因，尤其是表型阳性的非突变携带者及散发病例，逐步找出HCM全部的致病及修饰因素[17]，为阐明其发病机制及诊疗建立更加全面系统的数据库依据。②临床医生必须全面了解实验室政策，制定数据库信息同步化管理策略。使得一些重新分类出现后，能重新联系患者做好对先前建议的修正[18]。比如当不确定的突变升级为可能致病或致病性突变时。③不仅要对检测技术行进一步优化，还要对家系筛查结果给予多学科(如心脏病学、基因遗传学及基因咨询学等)的解释与建议。④进行多学科合作以获得最佳诊疗效益。

4 肥厚型心肌病治疗的研究

4.2 面临的挑战 就目前治疗水平而言，临床上对HCM的药物治疗多属经验性，其他治疗方法包括用于解除左心室流出道梗阻的外科(外科室间隔心肌切除术)或介入治疗(经皮室间隔心肌消融术)，预防猝死的心律转复除颤器植入术(ICD)，心力衰竭晚期的心脏移植，但均只能从症状上改善和控制疾病以及预防不良事件的发生。对于如何从病因着手，以改善长期预后为目标，从根本上逆转心脏重构是我们目前面临的主要挑战。

4.3 机遇 未来研究方向应继续集中在克隆新的致病基因-动物模型-信号通路上，通过观察疾病的发生发展，加深对HCM发病机制的理解，测试新型药物等方面。HCM动物模型中的实验疗法需行大规模的临床前研究，验证这些药物的长期治疗对人体是否真实有效

5 预防HCM发生SCD的研究

5.1 研究热点 HCM患者发生SCD的一级预测模型是上世纪末前开始研究的。最初的模型由2003年美国心脏病学会(ACC)/欧洲心脏病学会(ESC)提出[19]，5个主要的临床危险因素包括SCD家族史、动态心电图发现的非持续性室性心动过速、直立运动测试过程中的血压异常反应、不明原因的晕厥和最大左心室壁厚度≥30 mm，有其中的任意2个可考虑植入ICD。2011年ACC/美国心脏协会(AHA)对模型进行改良，将SCD家族史、严重左心室肥厚和不明原因晕厥的决策地位提高，存在三者中任一种即可考虑ICD植入，剩余的2个危险因素需合并有其他参考因素存在，再作重新评估[20]。即使是改良后的模型也被证明存在有对SCD风险的高估、主观性大、不够个体化实时化等缺点，随后评估模型又经历了一系列的改革。

2014年ESC推出了一种可以评估出HCM患者(年龄≥16岁)未来5年SCD事件风险的预测模型——“HCM Risk-SCD”[2, 10]。该模型的计算公式基于旧的临床危险因素(排除异常血压反应)并整合三个参数(年龄、左心房直径和LVOT梯度)，以连续变量表示评估结果，猝死风险6%以上建议植入ICD，4%以下不作考虑，其间根据具体情况而定[10]。研究表明，该模型较旧模型比较更具优越性，似乎是目前最可靠的风险预测模型。尽管如此，考虑到该算法所选取的病例大部分来自欧洲，对中国患者的适用性尚缺少足够的循证依据。其次，目前的评估标准均侧重于HCM成人患者的风险评估，极少强调与青少年及青春期前儿童之间的差异。那么青少年和青春期前儿童是否需另外考虑？评估标准又该如何？此外，依据现有的预计猝死风险的计算公式仍有部分中低危患者发生SCD，这该如解决？心脏磁共振成像对比剂延迟增强阳性能够判定心肌纤维化及瘢痕，被报道为SCD的预测指标。其他与HCM不良事件相关的指标如性别、左室流出道梗阻、大内皮素水平、心电图碎裂QRS波等是否也与SCD相关仍需证明。

5.2 面临的挑战 绝大多数无症状的HCM患者，病程良性，寿命与正常人相仿。HCM的不良转归主要是SCD(51%)、心力衰竭(36%)及房颤所致的脑卒中(13%)。SCD是HCM最严重、最难预料的并发症，也是HCM的主要死因。每年约有1%的HCM患者发生SCD，70%的患者以SCD为首发表现[1]。及早植入ICD是目前预防猝死的惟一有效办法[10]。而预防的第一步在于对高危患者的早期识别，这对后期潜在治疗靶点的发现具有重要意义。对发生过心脏骤停或持续性室性心动过速，经过心肺复苏后存活的患者，ICD作为二级预防的观点是明确的，目前最为复杂和最具挑战性的工作是对HCM患者行恰当的一级预防。

5.3 机遇 更多无创影像技术(如心脏磁共振、核素心肌显像、基因检测)的开展，以及血清生化指标(如肌钙蛋白、利钠肽、白介素-6、内皮素-1、血管紧张素Ⅱ、转化生长因子β、TNF-α)的加入，可以为HCM的临床决策提供更加强有力的证据支持，从而降低SCD事件及ICD术后并发症的发生率[21]。

综上所述，通过分析HCM诊治过程中的研究热点、面临的挑战和机遇，期望可通过多中心合作，建立国际化数据库，进而探索HCM发病核心机制和关键干预靶点及研制临床适用性强的新型靶向治疗药物。