华法林与心血管疾病常用药物相互作用的研究进展

李楠，华潞

(北京协和医学院 中国医学科学院阜外医院 血栓性疾病诊治中心，北京100037)

华法林是临床常用的双香豆素类口服抗凝药物，用于心脏瓣膜疾病或人工瓣膜置换术后的抗凝治疗、血栓栓塞性疾病的预防及治疗等。华法林的作用效果受遗传、药物相互作用、饮食、性别、年龄及脏器功能等多种因素影响，在非遗传因素中，以药物相互作用的影响为著，因此在应用华法林时需要了解这些影响其作用的药物及其影响特点。本文就心血管疾病常用药物与华法林的药物相互作用机制及作用特点进行综述，以期为临床应用提供参考。

1 华法林的药物相互作用机制

华法林是由具有光学活性的消旋异构体S型和R型等量构成的外消旋混合物，口服后可经消化道完全吸收，大部分与血浆蛋白结合，主要由肝微粒体酶系统(CYPs)代谢，经肾排泄。非蛋白结合部分发挥生物活性，通过抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的维生素K依赖性γ羧化实现抗凝作用，使凝血酶原时间(PT)延长，国际标准化比值(INR)升高，但其最终发挥作用需延迟至循环中的正常凝血因子消除之后。

华法林的药物相互作用机制可分为药代动力学(PK)和药效动力学(PD)两个方面[1～3]。PK方面：①与华法林结合或引起消化道黏膜破坏而影响其吸收；②干扰CYPs作用影响华法林代谢，由于华法林主要通过CYPs代谢，其中作用更强的S型多由CYP2C9代谢，R型可通过CYP1A2、CYP2C19、CYP3A4代谢成无活性代谢产物，CYPs是多种药物的代谢酶，故这些药物均可能减少华法林的代谢，从而引起体内华法林的浓度升高；③影响华法林的分布，与血浆蛋白结合的药物可竞争性地抑制华法林与白蛋白结合，即非蛋白结合华法林增加，抗凝作用增强。PD方面则主要通过影响维生素K的合成、代谢和循环利用影响华法林的抗凝作用。另外，一些药物可以改变血小板功能，如通过抑制血栓活化因子与其受体结合等减少血小板的聚集等，与华法林同时应用时，将增加出血风险。

2 影响华法林抗凝作用的常用心血管疾病药物

2.1 抗心律失常药物 胺碘酮口服吸收迟缓不规则，生物利用度约50%，血浆蛋白结合率约为62%，半衰期长，约1个月后达到稳态血药浓度。Holm等[4]研究发现，心房颤动患者口服胺碘酮4周后，INR超过3.0者的比例从12%上升到37%，INR超过4.0者的比例从0.9%上升到5.5%，华法林平均剂量减少24.6%。Santos等[5]研究表明，为达到相同的INR目标，与仅服用华法林者相比，同时口服胺碘酮患者的华法林剂量明显减少，但出血等不良事件的发生率无明显差异。Lam等[6]研究纳入60 497例服用华法林时间大于6个月的心房颤动/扑动、心脏瓣膜置换术后及静脉血栓/栓塞等患者，发现口服胺碘酮者与未口服者相比，1个月内因出血事件导致的住院率明显增加(HR=2.45)，且住院患者中12.5%因出血而死亡。Sanoski等[7]研究表明，加用胺碘酮的前2周，华法林日均剂量较基线下降，但无统计学意义；加用3周后华法林剂量较基线明显减少(P<0.001)；两者相互作用的高峰出现在联合用药第7周，且华法林剂量与胺碘酮的维持剂量显著相关，胺碘酮维持剂量为400、300、200和100 mg/d时，华法林日剂量应分别减少40%、35%、30%和25%；同时该研究还发现INR升高多发生在加用胺碘酮的前12周，12周后华法林剂量趋于稳定。此外，国内也有华法林与胺碘酮联用出现INR升高及出血的个案报告[8,9]。胺碘酮与华法林联用可增强华法林的抗凝作用，引起INR升高和(或)出血，其机制在于胺碘酮的代谢产物去乙胺碘酮可强烈抑制CYP2C9的活性，减少华法林的代谢；同时胺碘酮竞争性抑制华法林与血浆蛋白结合，提高血浆中游离华法林的浓度。结合以上研究，考虑胺碘酮对华法林抗凝作用的影响程度与体内血药浓度相关，两者在联用第1～2周后药物相互作用逐渐增强，第7周时达到高峰，12周后趋于稳定；两者联用时应注意根据胺碘酮维持剂量减少华法林剂量；前12周应严密监测INR及有无出血倾向，第12周后可适当减少监测INR的频率。

2.2 强心药物 地高辛的血浆蛋白结合率为20%～25%，在体内转化代谢较少，约2/3以原形经肾脏排泄。娄莹等[10]基于488例中国汉族患者的华法林稳定剂量预测模型研究发现，合并应用与地高辛、华法林剂量呈负相关；与未加用地高辛相比，联用地高辛后华法林日均剂量减少0.379 mg(P<0.001)。房剑英[11]报道1例76岁老年女性，因自行将地高辛和华法林同时剂量加倍后出现血尿及恶心、呕吐，测INR 12.89，停用两药后逐渐好转。以上数据提示，华法林与地高辛联用时可经验性减少华法林剂量，避免抗凝过度。

2.3 降脂药物 他汀类药物中普伐他汀为水溶性化合物，主要通过非依赖CYPs的途径代谢；其余他汀类药物均为CYPs的底物，如阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀主要通过CYP3A4代谢，氟伐他汀经CYP2C9代谢，瑞舒伐他汀则仅约10%经CYP2C9及CYP2C19代谢。Shaik等[12]研究发现，他汀类药物对华法林代谢的抑制作用强度依次为：氟伐他汀>匹伐他汀>阿托伐他汀>辛伐他汀>洛伐他汀>普伐他汀>瑞舒伐他汀。Leonard等[13]研究则表明，降脂药与华法林联用1个月内，约13.2%的患者发生消化道出血(GIB)或颅内出血(ICH)，其出血发生风险依次为氟伐他汀>辛伐他汀>普伐他汀>洛伐他汀>阿托伐他汀>洛伐他汀>瑞舒伐他汀，这与他汀类对华法林代谢抑制作用强弱部分符合。然而Shin等[14]研究发现，普伐他汀与华法林联用发生GIB的风险最低，瑞舒伐他汀最高。以上研究得到不同的结果可能在于，他汀类药物与华法林的相互作用机制不仅与CYPs代谢相关，也可能与其血浆蛋白结合率及其他未知因素相关。此外，GIB的危险因素复杂多样，难以仅用药物相互作用解释。因此，华法林与他汀类药物联用时应注意严密监测INR，警惕出血事件；对于药物的选择，需要更多的高质量临床研究进一步明确。

贝特类也是常用的降脂药物，其中非诺贝特进入体内迅速被组织和血浆酶分解，形成与蛋白紧密结合的游离酸，仅10%为原形；吉非罗齐的血浆蛋白结合率约98%；两者均与血浆蛋白紧密结合，可从蛋白结合部位取代华法林，同时可抑制华法林经CYP2C9代谢，从而增强华法林的抗凝作用。研究发现，华法林和吉非罗齐联用1月内GIB/ICH风险增加约80%，其中前10 d风险最高，是华法林与普伐他汀联用的2倍；非诺贝特与华法林联用的第2个月GIB/ICH风险增加，是华法林与普伐他汀联用的1.8倍[13]。因此，同时应用贝特类降脂药物和华法林时，需在相应阶段加强INR监测。

2.4 降尿酸药物 除痛风患者外，部分心血管疾病患者常因应用利尿剂引起尿酸升高。苯溴马隆经CYP2C9代谢，竞争性抑制S型华法林的代谢，对R-华法林药代动力学没有影响。Qu等[15]研究纳入68例房颤合并痛风患者，加用苯溴马隆后华法林平均剂量减少至未加用前的42%。Takahashi等[16]研究发现，苯溴马隆可使S型华法林的体内清除率降低50%以上，抗凝效果明显增强；同时该研究纳入31例患者，结果表明INR水平相当的情况下，仅服用华法林者的华法林剂量为(3.9±0.3)mg/d，加用苯溴马隆(50 mg/d)者则为(2.5±1.1)mg/d；加用苯溴马隆组S型华法林的血浆浓度也较仅服用华法林组高26%。此外，还有数例病例研究报告华法林与苯溴马隆联用出现INR升高[17,18]。这提示华法林与苯溴马隆联用时，可经验性减少约35%的华法林剂量。

别嘌醇可竞争性抑制华法林经CYP1A2代谢，引起华法林抗凝作用增强。王传捷等[19]和杨海见等[20]研究发现，与仅服用华法林者相比，加用别嘌醇(100 mg，3次/d)治疗2周后INR水平较前升高约17%。但目前尚无明确高质量证据提示临床中两者联用时华法林的剂量减量方案，临床应用过程中应严密监测INR，警惕出血。

2.5 抗血小板药物 阿司匹林、氯吡格雷等为常用的抗血小板药。Meta分析发现，华法林与阿司匹林联用较阿司匹林单独应用出血风险明显增加，其中严重出血风险增加1.738倍(95%CI1.45～2.08，P<0.000 1)，轻微出血风险增加2.767倍(95%CI2.12～3.61，P<0.000 1)[21]。Lamberts等[22]研究表明，与仅服用华法林或苯丙香豆素者相比，联用阿司匹林或氯吡格雷者出血风险分别增加1.50倍和1.84倍。然而Dong等[23]研究发现，为达到相同的抗凝效果(INR 1.8～2.5)，华法林与阿司匹林(75～100 mg/d)联用组与华法林组的华法林平均剂量差异无统计学意义，且两组出血事件发生率差异也无统计学意义。以上数据提示华法林与阿司匹林联用时，剂量无需调整但需警惕出血，与氯吡格雷联用时也应警惕出血风险增加。

2.6 降糖药物 部分降糖药物影响华法林的抗凝作用。双胍类如二甲双胍口服后相对生物利用度为50%～60%，几乎不与血浆蛋白结合，主要以原形经肾脏排出。体外实验证明，二甲双胍由CYPs代谢，可诱导CYP3A1表达，但不是其底物。尽管二甲双胍的说明书提及其可能增强华法林的抗凝数据，但目前尚无相关的临床数据。磺脲类降糖药包括格列本脲、格列美脲、格列齐特等。格列本脲、格列美脲等由CYP2C9代谢，可竞争性抑制华法林的代谢，且研究表明格列美脲对S型华法林7-羟基化的抑制作用强于格列本脲[24]。格列齐特的蛋白结合率为94.2%，CYP2C9和CYP2C19为格列齐特羟基化代谢的主要代谢酶。动物实验表明加用格列齐特后，其血药浓度及INR均较仅服用华法林组下降，其原因可能为格列齐特诱导CYP2C9活性增强，加速华法林代谢所致[25]。

2.7 质子泵抑制剂(PPIs) 心血管疾病患者合并消化道症状时常需抑酸治疗。多数PPIs(雷贝拉唑除外)主要由CYP2C19代谢，其与华法林联用时可竞争性抑制R型华法林的代谢和清除[26]，增高体内血药浓度；同时PPIs抑制胃酸分泌，升高pH后促进华法林的吸收，从而增强华法林的作用[27]。而Henriksen等[28]及郭芮彤等[29]研究均发现，应用PPIs(奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑、雷贝拉唑)前后的平均INR及华法林剂量差异均无统计学意义。因此华法林和PPIs联用时应注意，即使INR无明显升高也应警惕出血，尤其是GIB；目前尚无证据提示两者联用时需调整华法林剂量。

3 对华法林抗凝作用无影响的心血管药物

心血管疾病患者常合并高血压、糖尿病等代谢性疾病；心脏瓣膜置换术等心外科手术后，也常需补钾及加用抗生素等药物。因此，部分抗凝患者常同时应用多种药物。除外上文提及的药物，另有钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂等药物对华法林抗凝作用无影响。见表1。

表1 华法林与心血管疾病常用化学药物间的相互作用

注：本表的信息主要来自http://www.micromedexsolutions.com，部分来自各药物说明书。

4 总结

华法林为临床最常用的抗凝药物，药物相互作用是影响其抗凝效果的重要因素之一。本文总结了历年来发表的文献，立足于机制概述华法林的药物相互作用，并概括部分药物影响华法林的作用时间、剂量、程度等特点，以期为临床应用这些药物提供参考。然而，限于这些药物作用的文献来源主要为观察性研究或个案报道，因此仅可以定性华法林与这些药物的相互作用，尚不能明确影响华法林作用的合并用药的剂量。因此，华法林的药物相互作用机制及其影响还需要更多高质量的证据。