间歇性断食的减重作用及其机制的研究进展

孙桂丽，邓志杰，黄丽婵，赵冉冉，卢连，黄晓铃

(南宁市第二人民医院，南宁530031)

超重/肥胖是一种以体内脂肪堆积过多和(或)分布异常、体质量增加为主要特征的慢性代谢性疾病。目前在全球范围内，超重和肥胖的患病率正逐年上升[1]。超重/肥胖是心脑血管疾病、2型糖尿病、癌症等慢性非传染性疾病的独立危险因素，极大加重了医疗负担。因此，针对超重/肥胖机制及防治方法的研究已成为世界各国学者和政府关注的重点。传统减重的方法主要为持续限能量饮食(CR)和体育运动，而这两种方法的减重效果并不是十分理想，主要原因是患者难以坚持。间歇性断食(IF)又称轻断食，是一种正常能量和能量限制(或完全禁食)交替进行的膳食模式[2]，是现在比较流行的减重方法。IF可大致分为时间限制断食(TRF)、隔天断食(ADF)和周期性断食(PF)三大类，除此以外还有一些宗教相关的断食模式，如伊斯兰教的斋月断食、佛教的过午不食等。与CR相比，IF不需要每天严格限制饮食，较容易坚持，减重效果也比较明显。

1 IF的种类及其减重作用

1.1 隔天断食 ADF是一种一天禁食(或低能量饮食，能量摄入通常为正常所需的20%～25%)与一天正常饮食(或能量摄入为正常所需的125%～150%)交替进行的饮食模式，也是目前研究最多的断食方式。在大部分文献报道中，ADF的干预时间通常为8周～6个月。大部分情况下，ADF能有效降低超重/肥胖个体的体质量、体脂含量(包括内脏脂肪)以及血脂(包括血清TG和TC)，减少血清小颗粒LDL含量和糖基化终产物esRAGE的形成；而ADF对血糖和血清胰岛素水平的影响未能得到比较统一的结果。有些研究发现ADF能降低血糖和血清胰岛素浓度，有些则发现对血糖无影响，原因可能与血糖测定的时间点有关。有学者调整了ADF断食日食物的脂肪比例，发现高脂(45%脂肪)和低脂(25%脂肪)ADF均能改善体质量、降低体脂量和血脂，二者作用效果无显著差异[3]。然而ADF在有效减重的同时也降低了体脂含量。另外，与CR相比，ADF的减重效果没有呈现出明显的优势，二者对体质量、体脂、去脂体质量、血脂、血糖的影响也没有明显差别。虽然ADF的减重效果不优于CR，但CR长期低能量摄入会降低实施者的依从性，而ADF非持续的限能量则提供了长期坚持的可能性。ADF可作为备选的减重膳食方式，但其确切作用效果仍需进一步研究，尤其在个体依从性、各类代谢相关激素的变化以及长远影响仍需更多的数据支持。

1.2 周期性断食 PF是指一周内1～2 d低能量饮食，其余几天正常饮食。5∶2轻断食是PF中最典型的断食方式，通常为一周内5 d正常能量摄入，连续或非连续的2 d能量摄入减少为正常所需的1/4～1/3。常见的5∶2轻断食干预时间为12周～6个月，经过干预后能明显降低体质量、体脂、TC、TG和血清胰岛素水平[4]，对血清LDL-C和HDL-C浓度的影响则不大。虽然5∶2轻断食对血清LDL总浓度的影响小，但能降低小颗粒LDL的比例，而小颗粒LDL是心血管疾病发生的危险因子。与ADF类似，5∶2轻断食在也降低了去脂体质量。有文献报道，5∶2轻断食除了能改善超重/肥胖2型糖尿病患者的体质量和体脂以外，也能减少降糖药物的使用，但增加了低血糖发生的风险[4]。另外，5∶2轻断食对体质量、体脂、血脂、血糖的改善效果与CR相似，但2天断食的饥饿感强于CR[5]。尽管如此，相较于CR和ADF，5∶2轻断食减少了饥饿的频率，提高了实施者长期坚持的可能性。就目前而言，5∶2轻断食的研究文献仍较少，其确切作用及方案的优化(尤其是2个断食日内饥饿感的缓解)仍需要进一步探索。从理论上来说，若能保证良好的减重效果，5∶2轻断食将会是最好的减重方法之一。

1.3 时间限制断食 TRF是指一天之内在特定的时间段内(通常为8～12 h)限制能量摄入或禁食，其余时间无能量摄入限制。目前关于TRF的人群研究较少，而动物研究较多。在Stote等学者的研究中，体质量正常的中年男性每天的进食时间段为16:00～20:00，其余时间禁食，8周后与每天3餐正常饮食相比，体质量、体脂和TC均有所下降，然而TG、LDL-C、HDL-C则上升，且饥饿感强烈[6]。有学者对体质量正常的年轻男性实施TRF，禁食时间段为19:00～6:00，2周后与正常饮食相比，体质量也有所下降[7]。而在另一项研究中，晚餐后禁食至次日午餐(即不吃早餐)的肥胖成人2周后与三餐正常相比，体质量并没有明显差异[8]。这提示TRF不同禁食时间段对减重的效果可能会产生不同影响，但基于目前的研究尚不能得出明确的结论。而在啮齿类动物研究中，TRF往往能有效降低实验动物的体质量、体脂、血糖，改善胰岛素抵抗。因此，TRF对人的减重作用仍需进一步探讨。

1.4 宗教相关断食 由于精神信仰的差异，不同的宗教也有不同的断食方法，其中研究较多、比较有代表性的宗教断食方式为伊斯兰教的斋月断食。斋月禁食要求教徒在斋月期间(为期1个月)的日出到日落时间段内禁食、禁饮、禁止吸烟，在日落后到日出前可以正常进食，教徒通常在日落后及日出前各吃一餐。目前关于斋月断食的研究大部分为观察性研究，相关已发表的Meta分析表明，斋月断食显著降低教徒的体质量、空腹血糖和血清LDL[9]。也有文献报道，斋月断食能降低血脂(TC、TG)、炎症相关因子(CRP、IL-6、TNF-α)和糖化血红蛋白(HbA1c)[10]。严格来说，斋月断食是TRF的一种形式，虽然许多文献报道其对相关代谢指标具有改善作用，但这种膳食模式与正常人的生活规律不相符，在推广应用上具有一定的难度。另外，其他宗教相关的断食也被报道具有一定的减轻体质量、减少冠状动脉狭窄和2型糖尿病发生风险的作用，但总体研究较少。宗教相关的断食方法由于与宗教文化与信仰的关系密切，不利于在实际中的推广应用，但可为IF方法的优化提供思路。

2 IF的减重机制

2.1 代谢转换 在IF的禁食期间，肝糖原开始消耗，为机体供给能量；当肝糖原消耗殆尽后，脂肪组织分解加快，产生甘油和脂肪酸，机体此时优先使用脂类物质作为能量来源，发生代谢转换。代谢转换一般在禁食12～36 h后开始出现，代谢转换出现的快慢取决于禁食前肝糖原的储存量以及禁食期间的基础代谢率和运动量。脂肪组织分解出来的脂肪酸转运到肝细胞经β-氧化生成β-羟基丁酸和乙酰乙酸盐等酮体，随后被大量转运到肌肉、神经等具有高代谢活性的组织细胞内，通过三羧酸循环生成ATP供给能量。

在分子机制方面，IF可激活肝细胞SIRT1，SIRT1进而活化PPAR-α，促进线粒体对脂肪酸的β-氧化。除此以外，SIRT1可与FGT21产生交互作用，诱导酮体生成，抑制肝脂肪变性，调控能量代谢[11]。然而对小鼠进行SIRT1基因过表达并没有增强ADF的降脂减重作用，提示IF可能还通过其他的调节通路起代谢转换的作用[12]。有研究报道，线粒体SIRT3在禁食期间对脂肪酸氧化和酮体生成具有十分重要的作用，其可直接调节乙酰辅酶A合成酶2、长链酰基辅酶A脱氢酶、鸟氨酸甲酰基转移酶、线粒体电子传递链复合体1亚基等代谢转换相关酶的乙酰化状态和活性。SIRT3可对β-羟基丁酸的限速酶——线粒体3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合成酶2起脱乙酰作用，有利于肝细胞的酮体的生成。缺乏SIRT3基因的小鼠在禁食期间表现出脂肪酸氧化能力受损、ATP合成减少、对寒冷不耐受的特征。

肌肉是禁食期间利用酮体的主要器官之一，然而关于IF对肌肉影响的研究仍较少。目前研究表明，IF和有氧运动有类似的分子应答：可通过Ca2+相关通路及AMP/ATP比值的升高刺激肌肉线粒体的生成——肌肉细胞内Ca2+浓度升高可激活钙调蛋白依赖的蛋白激酶Ⅳ，进而激活转录因子CREB；AMP/ATP比值的升高可激活AMPK，CREB和AMPK可上调PGC-1α的表达，而PGC-1α是调节线粒体生成相关蛋白转录的主要调节因子，可促进肌细胞内线粒体的生成。与肝细胞类似，IF可诱导肌肉细胞SIRT3的表达，在SIRT3基因敲除小鼠肌细胞内，发现AMPK和CREB的活性降低，并且PGC-1α的表达也下降。SIRT3也通过去乙酰化及激活SOD2，保护肌肉细胞，减少氧化应激[13]。一些研究表明TRF和ADF饮食可维持实验动物肌肉质量，而这一作用可能与饲喂前2～3 h动物活动增多有关[14]。

2.2 调节肠道菌群 肠道菌群是定植在消化道黏膜表面的一类微生物。人体内肠道菌群的质量虽然只有1～2 kg，但其基因总量达300万，约为人类固有基因数量的100多倍。肠道菌群与宿主共生互作，是宿主病理和生理的关键调节因子，并且在健康和疾病中发挥着至关重要的作用。肠道菌群通过分解消化道内的食物成分产生大量代谢物质，这些代谢物质被消化道吸收进入血液循环发挥众多生理和病理作用，如肠道菌群发酵分解膳食纤维产生的丁酸盐可被结肠细胞作为能量来源，提高肠黏膜屏障功能，降低氧化应激和炎症损伤，预防癌变[31]；相反，肠道中的革兰阴性菌分泌的脂多糖可诱发炎症、胰岛素抵抗和肥胖[15]。

超重/肥胖个体与体质量正常的健康个体肠道菌群的构成呈现出明显的差异性。许多研究发现，肥胖人群的肠道菌群多样性下降，具体表现为拟杆菌门细菌的种类下降，厚壁菌门细菌的种类上升[16]。肠道菌群的构成受遗传、环境和营养等因素影响，其中长期的膳食模式对肠道菌群影响最大。西方膳食模式——低膳食纤维、高脂肪摄入会降低肠道菌群多样性，而以低糖、低脂、高膳食纤维为特点的膳食模式可增加肠道菌群的多样性。

目前有研究表明，ADF可通过改变小鼠肠道菌群的组成，选择性地促进腹股沟白色脂肪组织褐色化，并且上调脂肪组织Ucp1基因的表达，诱导非颤抖产热，提高核心体温及能量消耗；另外，ADF也促进白色脂肪组织Mct1基因的表达。Mct1是醋酸盐和乳酸盐的转运体，可升高外周循环中的醋酸盐和乳酸盐浓度，这在一定程度上也促进了脂肪组织的褐色化[17]。这与经典的脂肪褐色化途径——激活FGF21和β3肾上腺素能受体相关通路有所不同。另外，IF也改变了原有的不良膳食结构，对肠道菌群的构成产生良性影响。

2.3 适应生理节律 经过漫长的进化，人体各种生理活动会随着昼夜更替而改变，这种节律性的生理变化均受生物钟的调控。生物钟的存在使人的各种活动行为限制在适宜的时间内，如白天工作、晚上睡觉。在中枢神经系统，生物钟主要位于下丘脑视上核，其主要受光刺激和暗刺激的影响。一些外周器官也同样具有生物钟的作用，如肝脏、胃肠道、脂肪组织、骨骼肌等。这些外周生物钟也因外界因素而影响，如肝脏代谢受进食行为影响。越来越多的研究表明，活动行为可破坏机体的昼夜节律，昼夜节律的破坏会对机体产生不利影响，如倒班工作会增加心血管疾病和癌症的发生风险、深夜进食(夜宵)会扰乱能量代谢等[18]。

人体白天和黑夜的内分泌代谢规律有所不同：白天肝脏对糖原、胆固醇和胆汁酸的合成增强，胰腺分泌胰岛素增多，胰岛素敏感性较高；晚上肝脏糖异生作用增强，肝糖原分解，胰腺分泌胰高血糖素，胰岛素敏感性下降。因此夜间进食后血糖容易升高[19]。部分超重和肥胖个体存在能量摄入过多、夜间加餐等不合理的饮食习惯，长期下去会增加2型糖尿病的发生风险。IF可减少能量摄入，使进食习惯与机体内分泌代谢节律相适应，改善代谢异常状况，降低体脂[20]。

2.4 其他机制 肠道通透性升高可诱发内毒素血症，进而引起系统性炎症，促进肥胖，IF人为地延长了禁食时间，降低肠道通透性，改善内毒素血症及系统性炎症。IF提高了热休克蛋白HSP70水平，减轻胰岛素抵抗和糖耐量异常。另外，IF也可升高人体及实验动物脂联素水平。脂联素促进机体从糖代谢转变为脂代谢，改善胰岛素抵抗。

3 IF减重存在的问题及发展方向

目前的研究证明，不同类型的IF方式均具有一定的改善超重和肥胖的效果，但仍存在以下问题需要解决：如何在保证减重效果的前提下减少断食日的饥饿感；如何在达到减重目的的同时维持瘦体质量的质量；如何在进行IF的同时确保充足的营养摄入；如何为超重/肥胖患者选择合适的IF方案；如何确定各种断食方式的适用范围；IF方案要持续多长时间。随着精准医学概念的不断深化，超重/肥胖的干预也需要“私人定制”。IF模式为我们提供了一种可行的减重思路，但并不是治疗肥胖问题的“唯一答案”。在未来，我们也许可以将IF与其他膳食模式(如高蛋白膳食模式)联用，结合运动、心理干预，个性化补充营养素、益生菌及其他食物活性成分，使减重效果最优化的同时保证机体健康。目前各个医学基础学科蓬勃发展，基因组学、蛋白组学、代谢组学等技术日新月异，相信在不久的将来，超重/肥胖问题能够拥有良好的解决方案。