父源性效应影响后代代谢的研究进展

刘桂红，黄珺，吴逊伟，戴莉娟，周嘉怡，余波澜

(广州医科大学附属第三医院妇产科研究所·广东省产科重大疾病重点实验室，广州510150)

表观遗传是指由非DNA序列改变引起的、可遗传的基因表达调控方式, 主要包括DNA修饰、组蛋白修饰、非编码RNA、染色质开放性及染色质三维高级结构等[1]。表观遗传修饰可跨代遗传，而跨代遗传是指表观遗传可遗传几代并影响进化[2]。然而，涉及代谢紊乱跨代遗传的表观遗传机制包括DNA修饰(如甲基化、羟甲基化等)、组蛋白修饰(如甲基化、乙酰化、泛素化、瓜氨酸化等)和非编码RNA的表达改变[3]。母源性效应诱导代谢紊乱，已得到国内外大量研究实验证实。近年来，父源性效应对后代代谢的影响也越来越引起科研工作者的关注。本文就父本饮食营养改变因素、父本糖代谢异常因素、父本非饮食营养改变体质量、父本心理因素、父本暴露有害环境因素等如何跨代遗传诱导后代代谢紊乱的研究进展进行综述。

1 父本饮食营养改变对后代的影响

研究表明，机体由于受到营养饮食改变刺激，使得自身的代谢状况发生改变，并导致机体生殖细胞中的表观遗传学修饰信息发生改变并作为一种印记信息将上一代的代谢变化传递给子代[3]。父源性效应诱导后代代谢，这与精子的表观遗传密切相关。由此可见，父代肥胖症导致精子DNA损伤，影响精子的相关参数和分子组成，损害精子的功能，随后增加后代的代谢紊乱和低生育能力的发病风险。精子tsRNA是一种有助于代谢表型传代的潜在载体。父代的高脂饮食刺激导致精子tsRNA的表达水平以及RNA修饰水平发生改变，tsRNA通过调控早期胚胎中相关基因的表达，将父代的代谢紊乱表型传递给子代[4]。动物实验表明，父代暴露高脂肪饮食引发后代代谢紊乱的潜在信号是父代调节精子microRNA含量和生殖细胞甲基化状态，进而编程后代健康并将代谢紊乱传递给后代[5]。可见，父代饮食营养改变可影响后代代谢，通过甲基化和胰岛基因的表达变化传递致使后代代谢疾病易感性增加。

2 父本糖代谢异常对后代的影响

链脲佐菌素诱导大鼠父代糖尿病可引起子代代谢变化，包括体质量增加、老年期胰岛素敏感性降低、胰岛素信号通路激活受限等，这一现象可能是由于父代糖尿病引起子代肝脏脂质沉积增加所致[6]。父代糖尿病而引起子代代谢异常。研究发现父本糖耐量受损通过葡萄糖代谢和胰岛信号传导途径基因下调机制，导致后代的糖耐量受损和胰岛素抵抗，以及增加肥胖风险[5,7]，父本精子的表观基因组表达谱与后代的胰岛甲基化表达谱具有一致性，揭示了哺乳动物种系父本糖耐量受损可通过精子表观遗传机制进行跨代遗传[7]。糖尿病具有遗传易感性，父代糖代谢异常，增加了后代代谢紊乱的风险。

3 父本非饮食营养改变体质量对后代的影响

动物实验研究发现，父本暴露于地塞米松，其后代胎儿出生体质量减轻，糖耐量受损和肝脏磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)升高；另外，这种表型通过父系持续了几代传递[8]。人类肥胖男性与正常男性相比，前者精子的表观遗传信息特征(包括精子非编码microRNA的表达以及DNA甲基化模式)发生了显著改变；通过切胃手术使得肥胖男性的体质量下降后，其精子的DNA甲基化特征也同样进行了重塑，表明精子的表观基因组在环境压力下发生动态变化[9]。有研究表明，父本经过长期运动可通过精子microRNA诱导的修饰，使其后代产生苗条表型[10]。小鼠实验研究表明，父本经过运动训练可导致后代代谢相关基因的microRNA水平的差异，影响后代健康相关表型[11]。动物研究表明，父本通过长期运动扭转了父本葡萄糖耐量受损和后代脂肪质量百分比；父本高脂肪喂养导致其精子活力降低，但受到运动训练后精子活力恢复正常化；精子的测序结果揭示了运动训练使精子多种microRNA的显著变化[12]。研究表明，肥胖雄性小鼠暴露高脂喂养可通过运动干预预防肥胖对下一代代谢的有害影响；经过运动促使精子microRNA靶向调节卵母细胞和早期胚胎细胞周期和细胞凋亡，恢复肥胖雄性小鼠胰岛素的敏感性和X连锁精子microRNA的丰度改变；这表明受孕前特定窗口期间父本运动健康的干预措施可通过精子表观遗传信号改善后代雌性的代谢健康[13]。这一系列实验证实了肥胖父本通过长期运动不但可以改善自身的代谢健康，同时也通过代际传递改善后代的代谢健康。

4 父本心理对后代的影响

有研究表明，心理健康影响男性的精子质量，并与精子印记基因甲基化水平的改变相关[14]。小鼠幼年时期暴露精神创伤通过精子非编码RNA可影响后代降低胰岛素、血糖[15]。最近研究发现，父本受压力刺激后导致糖皮质激素上升、精子Sfmbt2 基因启动子甲基化上升；当父本与正常母本交配，产生后代的肝脏中保留了这一位点的高甲基化，并下调了该基因内含子中的microRNA-466b-3p的表达，从而上调其靶基因PEPCK 的表达，这与糖皮质激素受体的特异神经元外显子17 启动子的DNA甲基化有关[16]。小鼠模型实验中发现，父本出生后创伤可跨代表观遗传，直至第4代仍然出现抑郁样行为和葡萄糖代谢紊乱表型[17]。父本的心理因素效应影响后代代谢紊乱表型的跨代传递。

5 父本暴露有害环境对后代的影响

父本长期暴露有害环境因素可影响生殖系统，导致后代发生脂代谢紊乱、呼吸系统疾病等。父亲咀嚼槟榔和持续较长时间吸烟会增加后代代谢综合征的风险，这可能归因于表观遗传跨代效应[18]。有研究表明，吸烟与男性生育能力受损、DNA损伤、精子突变有关，另外，这些影响可遗传至后代，对后代产生不利影响[19]。研究发现，PM2.5可以造成精子DNA 氧化性损伤，导致精子质量下降，损伤精子DNA 完整性[20]。父亲青春期开始长期吸烟，增加后代男性身体脂肪质量，进一步证实了吸烟的跨代遗传效应[21]。早期生活中暴露双酚A可通过雄性生殖导致后代发生葡萄糖不耐受和β细胞功能障碍，这与胰岛中Igf2的高甲基化有关；生殖细胞中表观遗传学的变化可能有助于这种代际传播[22]。父本长期暴露有害环境因素，可能在表观遗传学基础上引起精子印记基因DNA 甲基化而影响胚胎相关基因表达，通过生殖细胞的重编程，从而影响后代表型变化，产生跨代遗传效应，增加后代代谢紊乱的风险。

6 小结

为适应营养饮食、内分泌干扰物、环境暴露因素、心理因素等的变化，基因与环境之间相互作用影响着表观遗传基因组，以及这些因素会促使潜力细胞或器官改变整体的代谢健康，这种影响可延续至后代。人类及动物实验已证实，父源性效应可通过多种途径进行代际传递，影响其后代的代谢健康。父系通路在后代代谢的表型规划中发挥着重要的生物学作用，这为后代谢性疾病的防治提供有效的理论依据。影响后代代谢的父源因素多种多样，主要以精子为载体通过基因遗传和表观遗传影响后代，遗传机制主要包括DNA修饰、组蛋白修饰和非编码RNA的表达。从优生优育的角度来说，备孕期间窗口期母本或是父本减少或避免外界环境中的有害刺激，采用健康的饮食及运动方式对提高后代胚胎质量、优化妊娠结局、中断潜在疾病风险传递具有重要的意义。