甲状腺激素与糖尿病肾病关系的研究进展

王植，刘聪，邱阳，周芳，刘冰阳，张乐

(中国医科大学附属盛京医院，沈阳 110022)

随着社会的不断发展，科技的不断进步以及人们生活方式的改变，糖尿病的患病率呈逐年上升趋势。在我国2013年全国大型横断面调查研究中发现，有10.9%的中国成年人患有糖尿病[1]，而大约有21.3%的糖尿病患者患有慢性肾病[2]。糖尿病肾病不仅作为一种慢性的、有害的糖尿病微血管并发症，也可发展为终末期肾病(ESRD)[3]。据调查，在美国，有20%～30%的糖尿病患者患有糖尿病肾病，而导致ESRD的主要病因中，糖尿病肾病约占一半[4,5]。甲状腺激素是一组碘甲腺原氨酸的总称，它对于正常生长、分化、能量代谢的调节都发挥着必不可少的作用[6]。目前一些研究表明，甲状腺激素水平与糖尿病肾病的发生及发展有着密切的联系。现就甲状腺激素与糖尿病肾病的关系进行综述。

1 甲状腺激素对肾脏的影响

甲状腺激素影响肾脏的生长发育、肾小球滤过率(GFR)、肾脏转运系统及钠—水稳态。甲状腺功能减退可使β-肾上腺素能对刺激的敏感性降低，肾素释放减少，肾素血管紧张素系统活性降低，从而导致肾脏自动调节功能受损，GFR降低，肌酐升高[7]。甲状腺功能减退还可降低Na+/K+ATP酶和Na+/H+交换剂的活性，增加血管加压素的敏感性，使尿液中钠和碳酸氢盐增加，酸化功能异常，并增加水的重吸收，从而激活肾小管反馈机制，调节GFR[8]。此外，甲状腺激素和甲状腺激素受体(THR)有调节炎症反应的作用。在小鼠巨噬细胞中，THRα缺乏可加剧肾小管上皮细胞的损伤和纤维化，而配体结合的THRα通过增强MAPK磷酸酶1(MKP1)蛋白表达的稳定性，拮抗巨噬细胞中的IL-1β信号传导途径，抑制IκBα磷酸化和p65转位，使NF-κB活性下调，从而抑制促炎细胞因子的表达，延缓慢性肾病发展，保护肾脏[9]。

Zhang等[10]对104 633例韩国人进行的前瞻性研究发现，在甲状腺功能正常的人中，正常高值的促甲状腺激素(TSH)和正常低值的游离三碘甲腺原氨酸(FT3)与慢性肾病事件风险增加呈中度相关。而我国江苏省10 859例甲状腺功能正常个体的一项横断面研究结果表明，TSH水平与GFR呈负相关，但与慢性肾病的发生风险无相关性[11]。

在对非透析的慢性肾病患者的研究发现，TSH≥3.0 mIU/L和TSH<0.5 mIU/L的患者、未治疗或治疗不足的甲状腺功能减退症和甲状腺功能亢进症患者的死亡风险较高，而靶向治疗甲状腺功能减退症可以使存活率略有改善[12]。而对130例透析≥3个月的沙特阿拉伯ESRD患者(其中包括66.4%糖尿病患者)的研究发现，TSH水平与透析的时间、血清白蛋白、血红蛋白水平呈负相关，与促红细胞生成素的抵抗呈正相关[13]。另有研究表明，GFR与三碘甲腺原氨酸(T3)和FT3呈正相关。甲状腺功能亢进的患病率在慢性肾病患者中极少，而甲状腺功能减退具有高患病率，甲状腺功能正常的病态综合征(ESS)在慢性肾病5期的患病率较高，主要表现为低T3综合征[14]。此外，有研究表明，在2型糖尿病患者中，患有亚临床甲状腺功能减退(SCH)的患者GFR较低，大量白蛋白尿发生率升高，表明SCH与糖尿病患者的肾损伤有关[15]。而Coura-Filho等[16]对28例分化型甲状腺癌患者进行了前瞻性研究，发现在甲状腺功能减退症患者中，甲状腺激素水平低可导致GFR受损。

甲状腺功能异常虽然可诱发肾功能异常，但目前GFR受损的根本原因尚不清楚，所以需要进一步研究甲状腺功能异常对GFR以及蛋白尿等慢性肾病的作用机制及关系。

2 甲状腺激素对血糖的影响

甲状腺激素通过PI3K/ERK途径以及通过直接诱导HIF-1α来控制葡萄糖摄取、糖酵解和乳酸转运，从而调节细胞葡萄糖代谢[17]。Matsuda等[18]对斑马鱼的研究表明，外源性甲状腺激素可激活胰岛β细胞分化基因pax6b和mnx1，同时下调胰岛α细胞主调节因子arxa，从而影响胰岛α细胞的发育和功能，增加胰岛素和降低胰高血糖素表达，引起低血糖。Vazquez-Anaya等[19]研究表明，给大鼠注射甲状腺素(T4)，可以使T4转运和脱碘增加，进而维持THrβ1表达水平，促进细胞代谢，改善葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗。而在1型糖尿病小鼠中，长期补充左旋甲状腺素能增强葡萄糖清除率，降低葡萄糖，增加胰岛β细胞的增殖和凋亡，进而增加胰岛素水平，诱导胰岛素靶组织中的IRS1-AKT信号传导持续激活[20]。另外，甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进都与葡萄糖耐受不良有关，T3和3,5-二碘甲腺原氨酸(T2)的长期治疗，减少葡萄糖输出，选择性地增加代谢率，进一步降低血浆葡萄糖水平，使能量利用发生变化[21]。

对韩国和荷兰的无2型糖尿病或糖尿病前期的甲状腺功能正常受试者的相关纵向研究表明，随着游离甲状腺素(FT4)水平的降低，TSH水平的增加，从糖尿病前期进展到糖尿病以及2型糖尿病发生的风险都增加。另外，空腹胰岛素和胰岛素抵抗指数与基线T3水平正相关，糖化血红蛋白与基线FT4水平呈负相关[22,23]。

Gronich等[24]研究表明，甲状腺功能减退症和SCH均是患糖尿病的危险因素，但接受甲状腺激素替代治疗的甲状腺功能减退症患者的糖尿病发生风险并未增加。而在天津的1 662例2型糖尿病患者中，甲状腺功能减退症患病率为6.8%，其中大多数为SCH；与甲状腺功能正常组相比，甲状腺功能减退症组和SCH组的患者，糖尿病病程较长，甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)阳性率较高[25]。

此外，随着血糖的升高，甲状腺功能正常的2型糖尿病患者的FT3、FT3/FT4水平在正常范围内减低，其机制可能与抑制T4转化为T3有关[26]。而对于甲状腺功能正常的年轻1型糖尿病患者的研究结果发现，血糖值与TSH水平呈负相关，与其他甲状腺激素水平的变化无关。这表明，在1型糖尿病患者中，一些异常的TSH值有时可能与血糖的变化有关，而不是由甲状腺功能的亚临床损伤引起[27]。

尽管在一般人群中，甲状腺功能紊乱与糖尿病的发病率均较高，但是两者的相互作用是否可能通过其他机制(如遗传易感性)来驱动，仍需要进一步研究。

3 甲状腺激素对糖尿病肾病的影响

动物研究已证实，补充FT3可显著改善2型糖尿病肾病小鼠蛋白尿，减少肾皮质中的胶原蛋白积聚,降低肾小球系膜基质扩张,增加肾脏中的3-磷脂酰肌醇激酶(PI3K)活性并降低血糖水平，对肾功能起保护作用[28]。Al-Kafaji等[29]研究发现，在2型糖尿病模型Goto-Kakizaki大鼠肾脏中，甲状腺激素结合蛋白(THBP)mRNA水平随着鼠龄的增长和血糖的增高而增加，而正常组Wistar大鼠肾脏的THBP mRNA水平随着鼠龄的增长而下降；在人肾小球系膜细胞(HMC)中，高葡萄糖可导致THBP mRNA和蛋白质增加。这些数据表明，糖尿病及糖尿病肾病可导致甲状腺激素的代谢紊乱。但是THBP作为融合蛋白在转染的HMC中过度表达时，可减弱高葡萄糖诱导的活性氧(ROS)产生，说明THBP可能参与抗氧化作用，降低细胞内ROS，故THBP在糖尿病并发症和氧化应激相关疾病中的作用值得进一步研究。

有研究表明，患有糖尿病肾病的2型糖尿病患者有较高水平的TSH和较低水平的FT3，而拥有高TSH和(或)低FT3的糖尿病肾病患者的蛋白尿、肾功能不全和肾小球病变更为严重[30,31]。而Fei等[32]对浙江301例2型糖尿病的研究则进一步证实，TSH增加、T3和FT3降低是糖尿病肾病患者的独立危险因素。此外，Wu等[33]对上海632例甲状腺功能正常的2型糖尿病患者的研究发现，FT3水平与GFR呈正相关，与尿白蛋白与肌酐比值(UACR)及糖尿病肾病的患病率呈负相关，TSH水平与糖尿病病程呈负相关。另外，对南京1 480例甲状腺功能正常的2型糖尿病患者的横断面研究表明，FT3和FT4水平的降低、TSH水平的升高，与大量白蛋白尿的增加均有关[34]。

还有研究表明，甲状腺功能减退症的患病率随着肾功能的下降而增加，应用甲状腺激素替代治疗后，糖尿病肾病患者肾功能显著改善[35,36]。而SCH作为2型糖尿病肾病的一个独立危险因素，其可加剧早期糖尿病肾病患者的氧化应激和肾损伤，而左旋甲状腺素治疗可以降低尿白蛋白排泄率(UAER)以及血脂、尿酸等，改善GFR，进而减少氧化应激，从而延缓并减轻肾损伤[37～40]。这表明，甲状腺激素可能具有潜在的肾脏保护作用，可改善糖尿病肾病的预后。

此外，甲状腺自身抗体与糖尿病肾病的发生发展也密切相关。杨新芳等的前瞻性研究发现,TPOAb和甲状腺球蛋白抗体(TgAb)阳性率差异在中量蛋白尿、微量蛋白尿及无蛋白尿组中有差异，在中量蛋白尿组中阳性率最高。而在早期2型糖尿病肾病患者中，TgAb、TPOAb水平较高，且与UACR均呈正相关[41～43]。但是目前有关甲状腺激素与糖尿病肾病的研究大多致力于SCH与糖尿病肾病的相关性，而其他类型的甲状腺功能异常(如甲状腺自身抗体异常)与糖尿病肾病相关性有待于进一步研究。

综上所述，甲状腺激素与糖尿病肾病从发病机制及治疗上都具有一定的相关性。甲状腺激素替代疗法有助于降低血糖水平，减少蛋白尿，改善GFR，在总体上有利于糖尿病肾病的治疗，并对预后的改善起着积极的作用。但是，由于存在甲状腺功能障碍糖尿病肾病患者例数较低，大多为横断面研究，受试者多来自单一医院，缺乏长期随访，因此，结果可能不具有人群代表性，无法评估相对风险。因此，有必要进行大型随机临床对照试验及前瞻性研究，来进一步探寻甲状腺激素水平对糖尿病肾病的作用，来预测糖尿病肾病的发生及发展，为糖尿病肾病的早期预防及治疗提供理论依据。