心脏术后急性肾损伤连续性肾脏替代治疗的研究进展

王馨怡，刘达兴，周爱明

(遵义医科大学附属医院，贵州遵义563000)

急性肾损伤(AKI)是心脏手术术后最常见的主要并发症，其发病机制可能与低灌注、缺血再灌注损伤、暴露于外源性和内源性毒素作用、神经体液激活、全身炎症反应、氧化应激、机体异常代谢及微栓子影响等多种损伤因素密切相关[1]。据估计，每年全世界进行心脏手术200多万例，因不同的基线特征与标准，与心脏手术相关急性肾损伤(CSA-AKI)发生率可为14%～51%[2]。CSA-AKI不仅使患者围手术期病死率显著增加，还导致其在重症监护病房停留时间和总住院时间明显延长，增加住院治疗费用，加重患者负担。尽管随着医疗技术的进步，危重症患者的管理水平不断提高，但CSA-AKI的致死率仍然高居不下，因此改进CSA-AKI治疗策略十分必要。连续性肾脏替代治疗(CRRT)作为肾脏替代治疗(RRT)的方式之一，是一种通过弥散和(或)对流、吸附机制、缓慢、连续地进行溶质交换和水分清除以替代受损肾脏功能的血液净化治疗技术，因其具有维持血流动力学稳定、纠正水电解质紊乱及酸碱失衡、有效清除炎症介质、控制容量负荷等多种优势，临床上已被广泛应用于救治CSA-AKI患者，促进其肾功能得以恢复。CSA-AKI患者通常病情严重，血流动力学变化十分迅速，分解代谢旺盛，液体超负荷，如不尽早实施CRRT治疗，病情将不断恶化。然而，早期CRRT也可能使原本或许可自行康复的患者暴露于血管通路置管、出血等不必要的潜在风险中，导致产生与CRRT治疗相关的并发症，增加患者“过度治疗”风险[3]，因此CRRT最佳治疗时机的选择至关重要。本文结合现有相关文献，对CSA-AKI患者的CRRT治疗的相关研究进展总结如下。

1 AKI的定义

在过去的20多年里，为了尽早识别肾损伤，AKI的定义已经从风险(Risk)、损伤(Injury)、衰竭(Failure)、丢失(Loss)和终末期肾脏疾病(ESRD)的RIFLE标准发展到急性肾脏损伤网络(AKIN)分类，并进一步优化为改善全球肾脏疾病预后(KDIGO)标准[4]。所有这些诊断标准都是基于血肌酐(Scr)的急性变化和(或)尿量的下降，包括AKI严重程度的3个阶段。KDIGO标准的优势在于融合了RIFLE标准和AKIN标准各自的优点，增加了时间概念；与传统的急性肾功能衰竭(ARF)定义相比，KDIGO标准将肾功能受损的诊断提前，有利于早期实施救治。KDIGO标准主要定义AKI标准如下：48 h内血肌酐增高≥0.3 mg/dL(>26.5 mol/L)，或血肌酐升高≥1.5倍基础值，且明确或经推断其发生在7 d之内；或持续6 h尿量<0.5 mL/(kg·h)。有证据表明，KDIGO诊断标准对定义危重病患者的AKI更为敏感[4,5]。有研究发现，与RIFLE标准相比，AKIN和KDIGO标准能够检测到更多发生AKI的患者，同时将血清肌酐和尿量这两项指标相结合对危重病患者进行检测定义AKI可以获得最大的敏感性[6]。然而，Bastin等[7]回顾性研究将这三个标准在CSA-AKI患者中进行了比较，则发现AKIN分类与病死率的相关性优于RIFLE标准，基于KDIGO标准的使用并未导致任何患者的分类与AKIN标准不同。目前，我们仍需要更多研究来比较这三个标准在心脏手术患者中的应用价值及检测AKI的敏感性，对于最新的KDIGO分类标准在重症患者(包括心脏术后患者)中的作用也需要在未来的研究中进一步探索。

2 CRRT的传统应用指征

严重AKI以明显的机体内环境紊乱为特征，可伴有高钾血症、容量超负荷、尿毒症毒素累积和严重代谢性酸中毒等危及生命的改变。RRT技术中，尤以CRRT治疗模式有助于纠正及维持液体和酸碱的平衡状态，使机体温度和电解质浓度逐渐恢复至正常水平，并能有效地清除炎症介质及有毒物质。心脏外科手术患者常因血流动力学不稳定加速机体内环境紊乱，KDIGO指南更推荐使用CRRT模式[4]，对此人们普遍接受的传统指征有如下几个方面。

2.1 高钾血症 高浓度的钾离子水平会导致心律失常，是AKI发生发展的一种危及生命的并发症，尤其对于心脏外科手术后患者是致命的存在。因此，高钾血症(钾离子浓度>6.5 mmol/L)常规药物治疗无效时需立即启动CRRT进行纠正[4]。

2.2 容量超负荷 由于心脏手术会影响心脏的泵血活动，导致术后血流动力学不稳定，因此很容易发生容量超负荷。容量超负荷虽有时可能是由于大量、快速的输液引起液体出入量不平衡所致，但多数情况下还是常继发于少尿。无尿(6 h尿量可忽略不计)、严重少尿(12 h尿量<200 mL)或容量超负荷(特别是利尿剂无效的肺水肿)是启动CRRT的指征[4]。研究表明[8]，当液体超负荷指数(PFO)>10%时对患者预后不利；而一项回顾性分析CSA-AKI患者的研究[9]则表明心脏手术后PFO>7.2%对预后有严重不良影响，应及时开始RRT治疗。

2.3 尿毒症症状 一些严重的AKI患者出现尿毒症症状危及生命，如心包炎、脑病和多发性神经病等，是紧急启动CRRT的指征；然而，接受过心脏手术的患者并不一定会出现上述严重的症状。根据KDIGO指南的建议，尿素和血清肌酐水平是启动CRRT的主要指标，但不应作为唯一参考值，应综合考虑临床各指标[4]。

2.4 代谢性酸中毒 严重的代谢性酸中毒(pH<7.2)因为电离度发生了很大的变化而限制物质通过细胞壁进行交换[4]，造成了影响细胞功能的急性损害。随着AKI的发展，发生失代偿性代谢性酸中毒的风险显著增加，CRRT则能有效地控制这一病情。然而，目前很少有研究只将代谢性酸中毒作为启动CRRT的独立指标。

3 CRRT启动时机

早期CRRT通常是指在传统适应证(高钾血症、容量负荷、少尿、氮质血症、代谢性酸中毒)和(或)并发症发生之前启动CRRT治疗。从理论上讲，早期开始CRRT治疗可能改善AKI患者的预后；然而，如何通过具体指标作为界定早期的标准目前仍尚不明确。

3.1 AKI不同标准的分级 Shiao等[10]以RIFLE标准对患者的肾功能情况进行分级，将RIFLE-0级或风险(R)级的患者划分为早期RRT组，RIFLE-损伤(I)、衰竭(F)或丢失(L)级的患者则归为晚期RRT组。研究结果表明，早期RRT组生存率较高，但该研究对象仅局限于腹部术后患者。Schneider等[11]研究中，同样根据RIFLE标准对患者肾功能进行划分，发现在RIFLE-R级或I级即开始RRT治疗患者的病死率要比RIFLE-F级的患者更高，虽然该研究以CSA-AKI患者为观察对象，但样本量较少，且并未局限于CRRT治疗模式。国内有学者[12]采用AKIN标准将患者划分为AKIN 1、2、3期组作为开始CRRT治疗时机，研究结果显示早期(AKIN 1或2期)CRRT治疗并未能改善重症AKI患者的存活率，但该研究同样存在样本量小的局限性。另外有国内研究[13]则根据KDIGO-AKI指南对研究对象行CRRT治疗前的肾功能进行分级，分为AKI-1级组、AKI-2级组、AKI-3级组；该研究在延长观察时间、增加样本量的基础上发现三组患者在28 d生存率或住院病死率均未存在统计学差异，研究结果并没有显示出早期CRRT能够使危重病AKI患者的预后得到改善。相反，彭彦平等[14]研究发现，AKI 1、2期患者肾脏功能改善情况更为明显，早期的CRRT治疗可降低重症AKI患者病死率。郑慧萍等[15]基于KDIGO诊断标准则将46例CSA-AKI患者分为A组(AKI 1级)和B组(AKI 2级)进行比较研究，发现早期(AKI 1期)CRRT可明显改善患者的预后。上述无论基于哪一种AKI诊断标准分期的研究，多数为回顾性分析，或未进行亚组分析，或样本量较少，故研究结果证据支持力度尚不充足。因此，基于RIFLE、AKIN、KDIGO三种AKI分级标准研究早期CRRT对CSA-AKI患者的预后影响及最佳开始时机仍有待更多大样本、多中心、前瞻性的随机对照研究进一步探索。

3.2 尿量 在一项小的随机试验中，Sugahara等[16]使用尿量作为启动CRRT的标准对28例心脏术后危重患者进行研究，发现早期CRRT组(持续3 h尿量<30 mL/h)患者的14 d生存率与延迟治疗组(持续2 h尿量<20 mL/h)相比明显较高(分别为86%、14%)。Oh等[17]根据CRRT前6 h尿量中位数将患者分为少尿组(尿量≤107 mL)和非少尿组(尿量>107 mL)，发现当CRRT启动时间按6 h尿量分层时，非少尿组的28 d全因病死率明显低于少尿组，与患者更好的生存率有关。在Crescenzi等[18]前瞻性、大样本试验中，CSA-AKI患者在连续超过6 h尿量<0.5 mL/(kg·h)后开始早期RRT，而晚期组则在少尿持续12 h以上的基础上开始治疗，发现接受RRT的患者的粗病死率在“早期组”和“晚期组”之间无差异，结果并不支持在CSA-AKI中早期使用RRT。因此，以尿量而不是少尿持续时间作为早期CRRT时机的选择标准，可能与需要CRRT的AKI危重病患者更好的预后相关。

3.3 AKI诊断后CRRT开始的时间 一项纳入了216例患者高质量设计单中心随机临床试验——ELAIN研究[19]根据KDIGO分级标准，早期组定义为在诊断AKI 2期后8 h内开始RRT，而延迟组定义为在诊断AKI 3期后12 h内启动RRT。研究显示，早期启动组与延迟启动组相比，在最初的90 d内显著降低了病死率，肾功能恢复更快。另一项多中心的随机对照试验——AKIKI研究[20]纳入了根据KDIGO标准诊断为AKI 3期的620例患者。在早期组中，RRT在随机化后立即开始，而在延迟组的患者，至少符合以下标准之一：严重高钾血症、代谢性酸中毒、肺水肿、血清尿素氮浓度>39.984 mol/L或随机化后少尿持续超过72 h，则开始RRT，研究结果发现两组之间60 d病死率无差异。虽然ELAIN和AKIKI两项研究实验都包括不同潜在病因的严重AKI患者，但ELAIN研究中以CRRT为主要肾脏替代治疗模式且约50%的患者接受了心脏手术。因此，ELAIN试验的研究结果可能更适用于心脏术后行CRRT的患者。

4 CRRT的停止时机

目前，CSA-AKI患者CRRT的最佳持续时间也尚不清楚。根据KDIGO指南，终止CRRT的适应证是指不再需要CRRT的时候，或者是患者固有的肾脏功能已经恢复到足以满足自身代谢和液体平衡的需要，或者是因为CRRT不再符合护理目标[4]。当患者不再需要CRRT治疗时，应在适当的时候考虑停止或向间歇性肾脏替代治疗(IRRT)过渡。不用改变RRT的处方就有足够的尿量和肌酐自发降低是考虑停止CRRT的迹象。尿量>400 mL/d(使用利尿剂)或>2 300 mL/d(不使用利尿剂)已经被表明是终止CRRT的良好指标[21]。目前国内外对于CRRT最佳停止时机的研究很少，在没有更多的随机对照研究证据支持的情况下，CRRT持续时间的选择可能多基于临床判断。

5 小结

AKI是心脏手术常见且严重的并发症之一，与患者近期和远期病死率增加密切相关，CRRT已广泛应用于CAS-AKI患者的救治中，但国内外对此类患者CRRT治疗时机及停止时机的研究较少，目前仍尚未达成共识。虽然很多研究和一些亚组分析表明尽早开始CRRT能够改善患者预后、降低患者的病死率，但多数为回顾性研究，且因各组织机构对于“早期”的定义并不相同、研究人群病情复杂、研究群体基本状况参差不齐等，研究结论也不同。因此，CAS-AKI患者CRRT治疗的相关问题仍需要进行更多的前瞻性、大样本随机对照研究。