药物涂层球囊治疗支架内再狭窄的研究进展

李雪梅，王贺，罗明华，司春婴，毛文峰，刘俊呈，解金红，关怀敏

(1河南中医药大学，郑州400003；2河南中医药大学第一附属医院)

目前药物治疗无效的冠心病患者最常用的治疗方法是经皮冠状动脉介入治疗(PCI)。近年来我国冠心病PCI例数呈上升趋势[1]。经历了从裸金属支架(BMS)到药物洗脱支架(DES)的发展，冠状动脉(冠脉)支架内再狭窄的发生率大幅度降低，但仍有5%～10%的患者发生支架内再狭窄[2]。研究显示生物可吸收支架(BRS)的靶病变血运重建、晚期管腔丢失、心肌梗死的发生率均显著高于雅培依维莫司洗脱支架(XIENCE)[3～6]。生物可吸收支架目前尚处于实验阶段，而非临床实践阶段。再狭窄的发生可能会造成患者远期血栓形成、再次发生心肌梗死等主要心血管不良事件[7]，严重威胁患者生命。药物涂层球囊(DCB)的出现在一定程度上缓解了PCI术后支架内再狭窄[8]。现就DCB治疗支架内再狭窄的作用机制、特点及涂层药物选择等相关研究进行综述。

1 DCB治疗支架内再狭窄的作用机制及特点

DCB通过将药物均匀涂层在球囊表面，通过导管输送到病变位置，扩张涂有抗平滑肌细胞(VSMC)增殖药物的球囊，在短时间内将药物释放到病变血管壁并被组织吸收，从而达到治疗支架内再狭窄的目的。涂有药物的球囊到达罪犯病变血管处后，开始扩张球囊，加大压力，撑开病变血管并撕裂血管内膜，在短时间内快速转移和释放药物到病变血管壁中，药物与细胞微管蛋白的亚单位结合，导致微管功能障碍，继而发挥长期抗血管内膜增生的作用[9]。

DCB的特点主要是将抗VSMC增殖药物均匀释放到犯罪病灶的血管壁中，从而达到抑制血管内膜增生的目的。DCB没有支架异物的植入，为患者后续的治疗提供了机会；DCB没有金属网格结构，避免了在患者病变血管段再次植入支架异物的可能，可减轻内膜炎症反应，极大地减少了血栓形成的风险；DCB缩短了双联抗血小板治疗的时间，降低了出血风险[10,11]。DCB在治疗支架内再狭窄时，死亡、心肌梗死和靶病变血运重建的发生率较低，安全性和有效性均较高。

2 DCB涂层药物应用

2.1 紫杉醇 紫杉醇是现阶段DCB选择涂层最多的药物。紫杉醇可以抑制细胞增殖，减少新生内膜增生，其自身具有高亲脂性和组织保留特性，可以在短时间内穿过细胞膜与细胞微管蛋白的亚单位结合，进而起到抑制细胞分裂、迁移、增殖的作用。紫杉醇涂层起到抑制内膜增生的的效果的最佳药物浓度范围为1～3 μg/mm2[12]，此浓度的紫杉醇被释放到损伤后的血管壁，可持续的作用于内皮细胞和VSMC，以及抑制MMP-9的分泌，继而起到抗生内膜增生的作用。Axel等[13]首次证实紫杉醇暴露可持续抑制血管平滑肌细胞的迁移和增殖。Scheller等[14]验证了在猪冠状动脉内局部给予紫杉醇和碘普罗胺有助于预防支架内再狭窄。Scheller等[15]首次报道紫杉醇涂层球囊可以预防猪冠状动脉支架内再狭窄，并于2004年首次启动并实施了用DCB处理支架内再狭窄的临床研究方案。一项2006年的研究纳入了52例植入裸金属支架后发生支架内再狭窄(BMS-ISR)的患者，随机分为紫杉醇涂层球囊组(PEB组，26例)和普通球囊组(26例)，主要临床终点事件为6个月时随访造影晚期管腔丢失，次要终点为12个月时主要心血管不良事件,结果显示PEB组疗效均优于普通球囊组；进一步验证发现，治疗6个月时普通球囊组的再狭窄率显著高于PEB组，治疗5年时PEB组主要心血管不良事件发生率显著低于普通球囊组，PEB组双联抗血小板治疗仅需要1个月的时间，在5年随访期内未发生血栓事件，且PEB组靶病变血运重建没有晚期追赶现象。研究证实DCB治疗冠脉支架内再狭窄的疗效至少与DES相当，耐受性良好，且不需要再次置入支架，且DCB的治疗效果明显优于普通球囊[16]。一项2013年的研究纳入了402例患者，随访6～8个月观察冠脉再狭窄程度(通过管腔直径计算)，结果显示DEB组疗效并不逊色于紫杉醇洗脱支架组，并且在降低支架内再狭窄发生率方面优于单纯球囊组[17]；一项2016年开展的研究也得出了类似的结论[18]。

以上研究证实了紫杉醇作为DCB涂层药物的优势。但紫杉醇有非靶向性的作用特点，延迟内皮愈合，仍会造成血栓形成的可能。紫杉醇载体分子是影响涂层稳定性的重要的因素。紫杉醇载体分子的作用是促进涂层的稳定性，促进紫杉醇在靶病灶的转移和保留。目前临床常用的载体不能长期、持续性地保留紫杉醇。因此，改进紫杉醇载体分子至关重要，有助于提高患者对药物的耐受性和治疗的成功率。角蛋白是一种新型的载体分子，能以时间依赖性的方式调节紫杉醇在病变动脉处的释放，且角蛋白低浓度状态下较高浓度状态下释放紫杉醇速度更快[19]。这在一定程度上增加了紫杉醇的溶解度及其在病变血管的渗透性。同时，探索新的既能抑制VSMC增殖和内膜增生，又不延迟内皮愈合的涂层药物，成为DCB治疗支架内再狭窄的新的举措。然而，由于紫杉醇细胞毒性的机制、由涂层颗粒脱落引起的长期栓塞以及血管钙化等问题，紫杉醇涂层球囊仍具有潜在的风险。

2.2 雷帕霉素 雷帕霉素是一种大环内酯类抗生素。细胞实验研究发现雷帕霉素能够抑制VSMC和内皮细胞的迁移和增殖；动物实验以及临床试验研究证明雷帕霉素能够减少血管损伤后内膜增殖并在一定程度上解决药物作用于血管靶病变部位的浓度及时间问题，有效降低介入术后血管内出现再狭窄发生率。与紫杉醇相比，雷帕霉素具有独特的细胞抑制作用，使其更安全，治疗范围更广，具有抗炎作用。一项治疗支架内再狭窄的临床试验结果显示，雷帕霉素涂层球囊和紫杉醇涂层球囊在冠脉造影中6个月时晚期管腔丢失无差异[20]。制作雷帕霉素药物涂层球囊，既发挥了药物涂层球囊本身无金属支架结构及炎症反应少的特点，又能发挥雷帕霉素抗VSMC和平滑肌细胞增殖的作用。然而，由于雷帕霉素为低亲脂性、组织吸收缓慢，因此难以黏附到球囊表面，涂层药物技术难度高。目前实验制备的雷帕霉素涂层球囊，载药量为4 μg/mm，药物涂层中的释放药物为雷帕霉素衍生物BA9，释放药物的载体为聚环氧乙烷。雷帕霉素涂层球囊与紫杉醇涂层球囊相比，药物球囊组织吸收时间更短，药物吸收效率和药物释放率更高。雷帕霉素独特的细胞抑制效果使其应用更安全，治疗范围更广，且具备抗炎效果。

2.3 苦参素、姜黄素 祖国医学认为支架内再狭窄的重要病机为“痰、瘀、毒”。氧化苦参碱(苦参素)是苦参的活性成分，可通过人工合成获得。中医理论认为氧化苦参碱具有清热解毒的功效，现代医学研究表明苦参素具有抗炎、降血脂和改善血液流变性的作用[21]。有研究表明氧化苦参碱是以剂量依赖的方式抑制VSMC的增殖和凋亡，1 mg/mL的氧化苦参碱可以降低促炎因子(如IL-10、IL-13)水平，减缓动脉粥样硬化(AS)的发生发展[22]。中药单体苦参素可以显著减轻血管再狭窄，减少新生内膜面积，增大血管腔面积[23]。研究者从姜科植物的根茎中提取到一种黄色色素为姜黄素，其具有化痰、活血化瘀的功效，现代医学研究表明姜黄素具有抗炎、抗氧化、促细胞凋亡和防治血栓形成等药理作用[24,25]。姜黄素对于改善损伤后的内皮功能作用更明显，能有效促进球囊损伤后再内皮化[26～28]。

根据上述苦参素、姜黄素的抗炎、抗动脉粥样硬化和抗平滑肌细胞增殖的药理作用，学者们开始考虑将苦参素或姜黄素制作成DCB，用以治疗支架内再狭窄。将药物均匀涂层在球囊表面，通过导管输送到病变位置，扩张球囊而释放药物，没有聚合物的残留。而制作中药DCB主要有以下难点：①药物剂量问题。有研究表明，用可降解高分子材料丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)作为载体，制作表面涂层姜黄素/PLGA，能够抑制平滑肌细胞增殖，并且姜黄素浓度在10 μg/mL时，对平滑肌细胞的抑制率大于90%，在2.5～10 μg/mL范围内药物对平滑肌细胞的抑制作用呈剂量依赖关系，药物浓度越大，抑制作用越强[29]。②合适载体的选择。PEB选用的载体有碘普罗胺、尿素、虫胶等，制作苦参素、姜黄素涂层球囊时，是否也能选用上述载体尚未可知，若能制备，则其安全性、有效性、药物的生物利用度、药物释放率、药物丢失率等还有待进一步研究。③涂覆工艺的选择。现今药物涂层技术主要包括微胶囊包覆技术、水凝胶涂层技术、无聚合物涂层技术、速释涂层技术、生物黏附涂层技术以及多层涂层技术。由Speck和Scheller开发PACCOCATH 专利涂层技术将3 μg/mm2的紫杉醇被包埋在具有间隔碘普罗胺的生物可吸收基质中，而不是简单地用药物包被气囊，该技术使涂层多孔，并有助于提高溶解度、增加接触面积、将抗细胞增殖药物有效释放到靶病变血管处[30]。微型贮存池技术、细胞黏附技术使雷帕霉素包覆于球囊，第二代雷帕霉素涂层球囊Selution已被开发用于提供精确控制和持续药物释放。姜黄素和苦参素二者自身具有亲脂性，若制作涂层球囊，选用何种涂层技术需进一步研究。④溶剂残留量的问题。如果有较大浓度的溶剂滞留体内，可能会引起不良反应，造成对人体的损害。鉴于上述问题，苦参素、姜黄素DCB在制作和应用方面仍存在较大的困难，但根据苦参素、姜黄素的药理作用及其本身亲脂性，用作球囊涂层药物理论上存在可能性。姜黄素和苦参素单独或联合使用能否作为DCB表面涂层药物进而用于支架内再狭窄的治疗，还有待时间的考证，但不失为一种新的思路和方法。

综上所述，DCB技术在一定程度上解决了支架内再狭窄问题。现今球囊涂层药物多为紫杉醇，可显著降低支架内再狭窄发生率，但存在迟发性血栓形成的风险。雷帕霉素具有强大的抑制VSMC和平滑肌细胞增殖的功能，可以用于治疗支架内再狭窄。在临床试验中雷帕霉素涂层球囊显示出不劣于紫杉醇涂层球囊的结果。苦参素和姜黄素具有预防、治疗支架内再狭窄的作用。制作苦参素、姜黄素等中药涂层球囊，在载体选择、药物涂层工艺等方面需要更加深入的研究和验证。