AP-1与肿瘤、自身免疫性疾病、哮喘、肾脏疾病关系的研究进展

史珑,王向华，杨达胜

(新乡医学院第一附属医院，河南新乡453100)

激活蛋白(AP-1)是一种碱性亮氨酸拉链蛋白[1]，由Jun(c-Jun、Jun-B、Jun-D)、Fos(c-Fos、Fos-B、Fra-1、Fra-2)、ATF(ATF2、ATF3、LRF1、B-ATF、JDP1、JDP2)和MAF(C-Maf、MafB、MafA、Maf)蛋白家族形成的同源或异源二聚体[2]。AP-1家族中研究最多和最主要的是Jun和Fos蛋白家族。AP-1是调节细胞增殖、分化和凋亡的关键转录因子[3]，作为基因转录启动的分子开关，AP-1信号转导通路可被细胞张力变化、电离作用、DNA损伤、氧化应激、紫外线照射、细菌及病毒感染等刺激激活，活化的AP-1与TPA反应元件(TRE)结合，促进多种炎症因子(如IL-2、IL-8、TNF-α、TGF-β1、IFN-γ等)的表达，进而影响细胞的生理功能、参与某些疾病的发生。近年来研究表明，AP-1的活性失调与肿瘤、哮喘、自身免疫性疾病、肾脏疾病等多种疾病的发生、发展有关，现就AP-1与这些疾病的关系相关研究进展作一综述。

1 AP-1与肿瘤的关系

AP-1家族成员c-Jun、c-Fos属于编码核蛋白的原癌基因，原癌基因的过度激活可导致细胞癌变。近年来研究表明，AP-1在前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、霍奇金淋巴瘤、胃癌、淋巴瘤、胰腺癌、鼻咽癌等肿瘤中表达失调，促进细胞增殖，参与肿瘤的形成和发展过程。Elliott等[4]研究表明，Jun-D对前列腺癌细胞的增殖至关重要。敲除前列腺癌细胞中Jun-D表达可使细胞周期阻滞在G1期，同时伴随着细胞周期蛋白D1、Ki67、cMYC表达降低，p21表达升高；而Jun-D的过度表达可显著促进细胞增殖。该研究表明Jun-D是细胞周期进程的关键调节因子，抑制其靶基因表达可能是阻止前列腺癌发生、进展的有效途径。另有研究表明，与癌旁组织相比，甲状腺乳头状癌(PTC)组织中AP-1表达明显升高，它与肿瘤的进展有关[5]。国内外研究表明，AP-1与子宫内膜癌的发生有关。在子宫内膜癌中，AP-1转录因子家族涉及细胞周期的调节。类固醇生成因子1和肝脏受体同源物1是性腺和肾上腺细胞中类固醇生成基因表达的调节因子，在子宫内膜癌细胞中表达，可与AP-1家族成员c-Jun和c-Fos转录结合，并促进子宫内膜癌细胞的增殖[6，7]。其他研究表明，与正常子宫内膜组织相比，子宫内膜癌中AP-1蛋白家族的c-Fos、Fra-2、Jun-B的表达水平明显增高，且与子宫内膜癌的临床病理特征和预后相关，如c-Jun阳性的肿瘤患者预后明显差于c-Jun阴性者[8]。然而，c-Fos除了作为致癌基因外，还可能在某些肿瘤中发挥抑制肿瘤生长和促肿瘤细胞凋亡的作用[9，10]。最近研究表明，c-Fos蛋白可作为胃癌和结直肠癌的肿瘤抑制因子[9，10]；胃癌细胞上皮细胞中c-Fos表达缺失与肿瘤晚期淋巴结转移、淋巴管浸润和预后不良有关[8]。c-Fos对肿瘤抑制作用的确切机制及所涉及的途径仍未明确。AP-1可作为肿瘤进展、转移及预后的参考指标，抑制AP-1的表达可能是部分抗肿瘤药物研制的新方向。

2 AP-1与自身免疫性疾病的关系

2.1 AP-1与类风湿关节炎(RA)的关系 RA是一种以细胞因子生成、滑膜组织增生和关节破坏为特征的慢性炎症性疾病[11]。基质金属蛋白酶(MMPs)、破骨细胞和滑膜间质细胞在类风湿关节炎发病中起重要作用[12]。其中， MMP-3是参与软骨和骨侵蚀性变化的最重要的细胞因子之一。研究表明，在RA患者滑液(SF)中MMP-3表达增加可加重软骨和骨侵蚀[13]。RA患者血清MMP-3水平高于骨关节炎(OA)患者，且与RA结构损伤的发展有关[14]。在小鼠模型中，胶原诱导的关节炎小鼠的关节组织和血清中MMP-3的表达显著高于对照小鼠[15]。细胞因子、紫外线辐射和感染等刺激均可激活AP-1，AP-1可以调节MMPs的表达[16]。Jun蛋白激活信号在RA的发生发展中起着重要作用。有研究发现，JNK在RA患者的滑膜成纤维细胞中高度活化[11]。在胶原诱导的小鼠关节炎模型中，使用一种新的抑制剂可抑制滑膜成纤维细胞中Jun的表达，降低Jun靶基因胶原酶3的表达，减轻小鼠骨侵蚀症状[11，17]。c-Jun、c-Fos蛋白可通过影响RA滑膜组织参与疾病进展。c-Fos基因的表达已在类风湿关节炎患者滑膜中得到证实，c-Fos蛋白在类成纤维细胞中也有表达，而类成纤维细胞是RA滑膜中增殖细胞的主要组成部分。有学者认为，RA中的炎症与损伤或感染无关，但与c-Fos的原位mRNA表达相关[18，19]。因此，c-Fos被认为是RA的一个治疗靶点。研究表明，使用c-Fos特异性反义mRNA抑制c-Fos的表达，可抑制人类风湿滑膜成纤维细胞的增殖[18，19]。c-Jun和c-Fos有望作为评价RA严重程度的生物标志物。导致AP-1活化的信号通路相关分子也可作为未来RA治疗的靶点。

2.2 AP-1与系统性红斑狼疮(SLE)的关系 SLE是一种慢性、异质性、炎症性和多系统自身免疫性疾病。目前，关于AP-1与SLE的研究国内外均较少。国内学者发现活动期SLE患者外周血单个核细胞中AP-1表达显著低于正常对照组，缓解期SLE患者与正常对照组相比差异无统计学意义，提示活动期SLE患者AP-1活性降低[20]。Oikonomidou等[21]对25例SLE患者和25例正常对照组外周血淋巴细胞中的AP-1活性进行检测，也发现SLE患者c-Fos表达明显降低。Kyttaris等[22]研究表明SLE患者的T细胞中AP-1表达降低，特别是c-Fos，认为c-Fos表达降低可能与环磷酸腺苷反应元件调节器的活性增加有关。

3 AP-1与哮喘的关系

支气管哮喘是一种复杂的慢性炎症性疾病，其特征为气道炎症、气道重塑和气道高反应性。AP-1家族成员在免疫系统的激活和细胞反应的控制中起重要作用。Th2是哮喘气道炎症的中心效应细胞[23]。AP-1可调节Th2细胞因子IL-4、IL-5和IL-13的表达[24]。国内李海燕等[25]对实验性大鼠哮喘的模型进行研究发现，Jun-B表达抑制的哮喘组大鼠支气管肺泡灌洗液中嗜酸粒细胞百分比和IL-5 mRNA表达显著低于单纯哮喘组，但仍高于正常对照组，表明抑制Jun-B的表达可降低IL-5 mRNA的表达，并减轻哮喘大鼠的慢性气道炎症。国外研究表明，AP-1的过度活化已被确定为哮喘中糖皮质激素抵抗的机制，原因为AP-1可与糖皮质激素反应元件(GRE)结合或增加糖皮质激素受体β(GRβ)与GRE结合位点而降低糖皮质激素的抗炎活性，导致糖皮质激素抵抗[26，27]。有学者研究表明，与激素敏感型哮喘相比，激素抵抗型哮喘患者JNK信号通路被激活，外周血单个核细胞和支气管黏膜中AP-1的表达增高，且口服大剂量糖皮质激素后JNK信号通路活性和AP-1的表达并没有降低，认为增加糖皮质激素用量并不能使AP-1的表达降低从而提高疗效[28]。因此，抑制AP-1的表达可能是治疗激素抵抗型哮喘的一个新方向。

4 AP-1与肾脏疾病的关系

4.1 AP-1与糖尿病肾病(DN)的关系 DN是糖尿病最常见和最严重的微血管并发症之一，也是终末期肾病的主要原因。纤连蛋白(FN)是系膜外基质的主要成分之一，是DN的早期特征。在DN发生发展中起重要作用的基因表达受AP-1调节，且FN的合成也是由AP-1介导的。Nam等[29]对66例糖尿病患者和49例正常对照人群外周血单个核细胞中活性氧和氧化还原敏感转录因子水平进行观察，发现糖尿病患者外周血单个核细胞中活性氧生成增加;活性氧可激活NF-κB和AP-1参与DN的发病，并增加了TGF-β1的表达。Lan等[30]研究表明，穿心莲内酯可使高糖诱导的系膜细胞(MCs)增殖、FN表达显著增加。暴露在高糖环境下的系膜细胞中c-Jun表达明显增加，而穿心莲内酯可抑制c-Jun表达，机制可能是穿心莲内酯抑制AP-1与其在FN基因启动子上的结合位点结合。以上数据表明穿心莲内酯可通过抑制AP-1介导的信号途径抑制高糖诱导的FN表达。

4.2 AP-1与肾病综合征的关系 特发性肾病综合征(INS)是最常见的肾小球疾病之一，在儿童期以微小病变型肾病(MCN)最为常见，其发病机制尚不清楚，研究认为与T细胞功能紊乱有关[31]。糖皮质激素是治疗INS的有效药物，然而，一部分患者虽然接受了糖皮质激素的治疗，但仍有20%的INS患者不敏感，致病情迁延不愈，最终发展为终末期肾病。NF-κB、AP-1过度活化目前被认为是糖皮质激素抵抗的机制之一。Cao等[32]采用凝胶电泳迁移率竞争试验法检测了6例MCN患儿和6例健康对照者外周血单个核细胞中NF-κB、AP-1和GR的DNA结合能力，结果显示，与对照组相比，MCN患儿基础状态和经佛波酯刺激后NF-κB和AP-1 DNA结合能力均显著提高，GR DNA结合能力显著降低，提示NF-κB、AP-1的异常激活和GR-DNA结合能力的降低可能与MCN的发病有关。甘卫华等[33]对原发性肾病综合征患儿肾组织中AP-1的表达与激素耐药和肾脏病理损害的相关性进行研究，结果显示激素耐药性肾病综合征(SRNS)患儿肾组织中AP-1的表达明显增强，并与肾脏病理损害程度呈正相关。乔丽等[34]研究也表明，SRNS肾组织中AP-1的表达明显升高，提示AP-1表达升高可能是SRNS的发病原因之一。研究AP-1抑制剂可能是治疗该病的新方法。

综上所述，AP-1在肿瘤、自身免疫性疾病、哮喘、肾脏疾病的发生、发展中具有重要作用。在这些疾病患者AP-1的表达可以增高，也可能下降。AP-1的早期检测有助于相关疾病的诊断、进展和复发的预测以及预后评估，而且通过抑制AP-1表达有望治疗某些相关疾病。AP-1的检测手段及AP-1的抑制剂将是未来研究的热点。