与卵圆孔未闭相关的隐源性脑卒中潜在机制及预防策略研究进展

徐亮,周畅

(三峡大学第一临床医学院 宜昌市中心人民医院,湖北宜昌 443003)

缺血性脑卒中是导致患者死亡和致残的重要原因，引起缺血性脑卒中的原因很多，但有30%～40%通过各种检查找不到任何原因，称为隐源性脑卒中(CS)[1]。卵圆孔未闭(PFO)是CS的重要原因，尤其是在<55岁的中青年中[2]。然而，正常健康人群有25%存在PFO[3]，且大部分PFO并不会增加脑卒中的风险，如何区分致病性PFO和非致病性PFO是临床的一大挑战。目前，PFO引起CS潜在机制尚存争议，反常性栓塞可能是主要机制之一，尽早发现反常性栓塞的高危因素对于CS的预防有重要意义。现就PFO及右向左分流的检测方法、与PFO相关的CS潜在机制、预防策略综述如下。

1 PFO定义及流行病学

卵圆孔是胎儿时期房间隔的一个生理性通道，胎儿时期右心房的血液大部分不流向右心室而经卵圆孔注到左心房，再经左心室入主动脉，供应心脏、脑及上肢等。胎儿出生后，随着左心压力的增高，原发隔与继发隔逐步融合，若>3岁仍不闭合称为卵圆孔未闭(PFO)。PFO在健康成人的发病率约25%[3]，男性和女性发病率无明显差异[4]，年龄越大，其患病率越低，平均直径越大[5]。在不明原因脑卒中患者中PFO的比例(40%～50%)明显高于正常人[6]，病例对照研究已证明PFO与隐源性卒中存在高度相关性，尤其是在<55岁的中青年中[7]。

2 卵圆孔未闭及右向左分流的检测

超声是卵圆孔未闭最常用的检测手段，常规经胸超声可检测PFO，但灵敏度有限，目前用于PFO结构及分流情况检查的主要有经食管超声心动图(TEE)、经胸超声心动图造影(CTTE)和对比增强经颅多普勒(C-TCD)。

TEE通过食管检查，将食管探头紧贴左房，避开了肺部及胸壁等因素的干扰，能清晰观察到卵圆孔的闭合情况、PFO的形态、结构及是否存在房间隔瘤(ASA)，同时结合彩色多普勒血流显像观察有无过隔血流束，是PFO诊断的“金标准”[8]。由于TEE亦能观察到肺静脉，因此是鉴别PFO和肺内分流的重要方法。然而，TEE属于半侵入性检查，一部分患者无法配合或无法耐受，尤其是急性脑卒中患者，TEE的应用受限。

CTTE常规经胸超声检查，取四腔心切面，于肘静脉快速推注造影剂(空气和生理盐水充分混合后作为造影剂)，分别在静息状态和Valsalva动作后观察并记录心腔内微泡的显影时间、充盈情况及有无房间隔水平右向左分流等。多数学者认为在3个心动周期内左心腔内检测到右向左分流的微泡，则存在PFO，超过3个心动周期则认为是肺动静脉畸形的肺动脉分流[9]。有关卵圆孔未闭右向左分流分级，国内外学者提出了各种分级方案，国内现行指南依据左心腔内微泡数将右向左分流半定量分为3个等级：1级为少量微泡(1～10个微泡/帧图像)；2级为中量微泡(11～30个微泡/帧图像)；3级为大量微泡(>30个微泡/帧图像或左心腔内微泡呈雨帘样改变)。

C-TCD通过颞窗探测大脑中动脉，将造影剂于外周静脉注射，若右向左分流阳性，则大脑中动脉可检测到微栓子(MB)信号，同时观察静息状态下及Valsalva动作后微栓子信号数量。右向左分流按ICC标准分为四类：0 MB为阴性；1～10 MB为Ⅰ级；> 10 MB但未形成雨帘模式为Ⅱ级；形成雨帘模式为Ⅲ级。C-TCD与CTTE相比具有更高的灵敏度，但缺乏特异性[10]，与TEE相比具有相似的灵敏度和特异度[11]。然而，c-TCD无法区分心脏和肺右向左分流，亦不能提供任何心脏解剖信息。

3 与PFO相关的CS潜在发病机制

关于PFO与CS相关机制，目前认为与PFO相关的CS可能机制有两种假说：反常性栓塞和左房功能的改变。反常性栓塞是主要的机制之一。右心或静脉系统的栓子不经过肺循环而直接通过未闭的卵圆孔到达左心系统导致体循环的栓塞，称之为反常性栓塞。若栓塞发生在脑部，称之为反常性脑栓塞。研究[12]表明，无症状的PFO个体与无PFO的个体缺血性脑卒中发生率并无差异，提示反常性栓塞的发生可能是多种危险因素共同作用的结果，这些危险因素包括PFO直径的大小、房间隔瘤(ASA)、大量右向左分流、血液高凝性、Eustachian 瓣膜、希阿里网等。关于PFO直径的大小与脑卒中的相关性尚存争议[13]。PFO合并ASA、大量右向左分流更易发生反常性栓塞，Saver等[14]研究已证实，伴有ASA或大量RLS的PFO患者可从封堵治疗中获益。Eustachian 瓣膜、希阿里网同样常见于CS患者，这两种结构可引导下腔静脉血液流向PFO，增加脑卒中风险。此外，反常性栓塞的发生除PFO外，另一重要条件是血栓。血液的高凝状态能促使静脉管腔及PFO处原位血栓的形成。

目前关于这些危险因素导致反常性栓塞确切病因尚不清楚，但PFO合并部分临床特征的出现常提示反常性栓塞的发生，如卒中前伴有Valsalva动作；有盆腔及下肢静脉血栓形成史；卒中前后不久发生肺栓塞；增加右向左分流概率的肺部疾病史；血液高凝状态史等。Kent等[15]报道PFO合并下肢静脉血栓患者脑卒中发生率较高，Cramer等[16]通过不明原因脑卒中与有明确危险因素脑卒中患者进行比较，发现隐源性脑卒中患者盆腔及下肢静脉血栓发生率更高(20%～40%)，Vindis等[17]通过对58例急性肺栓塞患者进行12个月的追踪随访发现，合并PFO患者脑卒中发生率明显高于无PFO患者，近期亦有肺栓塞患者同时合并PFO处血栓的病例文献报道[20]，进一步表明反常性栓塞可能是脑缺血性事件的重要原因。

另一种假说是左房功能的改变。PFO可能会改变左房的电活动，导致更易出现心律失常。心房颤动是脑卒中重要的危险因素，多项研究已表明，伴有房间隔异常患者比无房间隔异常的患者更易发生心房颤动[19,20]。Mahfouz等[21]研究认为，跨PFO的分流能增加左房的僵硬度和房性非同步化运动，可能引起左房肌原纤维电生理调节紊乱，导致房颤的发生，该研究将左房非同步化运动≥23.5 ms(灵敏度89%，特异度86%)及左房僵硬指数≥0.61(灵敏度89%，特异度83%)作为预测房性心律失常的鉴别值，为房颤提供了有力的预测指标。

4 与PFO相关的CS预防策略

长期以来，PFO合并隐源性脑卒中的预防一直存在争议，PFO可能是责任病变，但不同患者间PFO的作用可能存在异质性，PFO的存在不一定致病，因此，确认PFO的作用地位，区分致病性PFO和非致病性PFO尤为重要。反常性栓塞风险量表(RoPE)是预测反常性栓塞的一项有效工具，RoPE评分能体现PFO对缺血性脑卒中贡献率的多少，有助于区分与CS相关的致病性PFO和非致病性PFO，RoPE评分越高，PFO与缺血性脑卒中发生因果关系的可能性越大。目前国内对于RoPE的研究甚少，国外研究显示，RoPE评分不仅能评估PFO对CS的贡献率，而且可预测CS合并PFO的可能性、卒中复发率等[22]。因此，建立RoPE评分并计算伴有PFO患者缺血性脑卒中和复发性卒中的概率，对预防脑卒中有重要意义。

由于PFO合并隐源性脑卒中可能存在多方面病理生理机制，反常性栓塞可能是主要机制之一，因此，针对反常性栓塞的一级预防和二级预防成为众多学者的共识。封堵治疗是一种安全、有效的干预方法，在未发生脑卒中但存在高危因素的PFO患者的一级预防及PFO伴有CS的二级预防中有重要意义。同时，以静脉血栓为目的的抗栓药物(抗凝药物和抗血小板药物)治疗有助于减少血栓形成，从而降低卒中的风险，亦是一种积极的干预方法。然而，上述两种方法在治疗效果方面尚存在争议。早期的随机临床试验( CLOSURE Ⅰ 试验[23]、 PC试验[24]和 RESPECT试验初期数据[25])及Meta分析[26]显示，尽管封堵组有减少复发性缺血性脑卒中的共同趋势(OR=0.64,95%CI: 0.37 ～1.10)，但差异无统计学意义，同时试验亦有局限性。后期的RESPECT试验随访数据显示，PFO封堵治疗较药物治疗能显著降低卒中复发率(3.6% vs 5.8%;HR=0.55;95%CI:0.31～0.999;P=0.046)[14]。此外，该试验亦确定了从PFO封堵中获益最大的可能亚群(即房间隔瘤或大量右向左分流患者)。Mas等[27]研究结果与早期试验结果形成对比，在预防卒中复发方面，PFO的封堵治疗优于单纯性药物治疗。

综上所述，PFO在隐源性脑卒中患者中较为常见，反常性栓塞可能是主要机制之一，TEE、CTTE及C-TCD近年来广泛用于PFO的筛查及右向左分流的评估，为脑卒中高危患者提供有效的检查方法，使脑卒中的预防不仅停留在二级预防上。由于不同患者间PFO的作用可能存在异质性，RoPE评分有助于评估PFO在缺血性脑卒中贡献率。因此，针对高风险的PFO患者，临床应采用积极的干预策略，防范脑卒中的发生。