PAD方案与自体造血干细胞移植用于新确诊多发性骨髓瘤巩固治疗对比观察

姬冉，苗家琪，孙艳花，卞倩玉，盛志新，冉学红

(1 潍坊医学院，山东潍坊261000；2 潍坊市人民医院)

多发性骨髓瘤(MM)患者的传统化疗方案包括MP(马法兰+泼尼松)、VAD(长春新碱+阿霉素+地塞米松)等，存在治疗效果不佳、临床缓解率低、复发率高等问题[1]。自体造血干细胞移植克服了MM患者传统化疗的剂量依赖毒性、骨髓清除等问题，可提高年龄<65岁的MM患者临床疗效和生存率。近年来，随着蛋白酶体抑制剂硼替佐米的出现，极大的提高了MM的缓解率，美国国家综合癌症网的骨髓瘤诊治指南中已将硼替佐米推荐为骨髓瘤的一线用药[2]。然而，硼替佐米能否完全代替自体造血干细胞移植仍存在争议。本研究比较了PAD(硼替佐米+阿霉素+地塞米松)诱导及巩固治疗与PAD诱导联合自体造血干细胞移植治疗新确诊的MM疗效，探讨硼替佐米代替自体造血干细胞移植治疗MM的可能性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2008年1月～2018年1月潍坊市人民医院新诊断的MM患者32例，男19例、女13例，年龄32～65岁，中位年龄50岁，IgG型14例、IgD型3例、IgA型6例、轻链型8例、不分泌型1例。排除初诊髓外浸润或心肺功能异常及诊断不明确的患者、既往3年内患过恶性肿瘤的患者、周围神经病变超过2级的患者。按照非随机对照方法，依据患者意愿，将32例患者分为造血干细胞移植组和PAD组。两组患者均接受3个周期的PAD诱导治疗，诱导治疗后疗效评估均达到完全缓解(CR)或部分缓解(PR)，然后造血干细胞移植组接受自体造血干细胞移植巩固治疗，PAD组接受PAD方案巩固治疗。造血干细胞移植组患者10例，男6例、女4例，年龄32～59岁，中位年龄49岁，IgG型4例、IgD型1例、IgA型2例、轻链型3例；PAD组患者22例，男13例、女9例，年龄36～63岁，中位年龄50.5岁，IgG型10例、IgD型2例、IgA型4例、轻链型5例、不分泌型1例。两组患者的性别、年龄、分型等资料具有可比性。

1.2 诱导治疗方法 两组患者均接受3个周期的PAD诱导治疗，具体用法如下：第1、4、8、11天给予硼替佐米1.3 mg/m2，第1～4天静注阿霉素9 mg/m2，第1～4、9～12、17～20天口服地塞米松20 mg，每28天为1个治疗周期。诱导治疗后，造血干细胞移植组患者CR 5例、PR 5例，PAD组患者CR 9例、PR 13例。

1.3 巩固治疗方法 ①造血干细胞移植组进行自体造血干细胞移植巩固治疗。造血干细胞移植组首先进行外周血干细胞动员，动员方案：静脉滴注环磷酰胺3.5 g/m2,当白细胞降至<1×109/L时立即皮下注射粒细胞集落刺激因子300 μg/d，当白细胞>10.0×109/L时采集造血干细胞并冷冻保存。患者移植前2天给予马法兰200 mg/m2进行预处理，停用马法兰48 h后分2～3次回输自体造血干细胞。②PAD组进行PAD方案巩固治疗。PAD组患者继续以PAD方案巩固治疗5个周期，巩固治疗方案与诱导治疗方案相同。巩固治疗后，两组患者均接受来那度胺100 mg/d进行维持治疗，直至病情恶化或出现严重的不良反应。

1.4 疗效评价和随访观察 巩固治疗结束后第3个月时，采用文献[3]的疗效评价标准对患者进行疗效评价，疗效分为CR、PR、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)。所有患者均随访至2018年10月，造血干细胞移植组、PAD组的中位随访时间分别为36.5个月和37个月，比较两组患者的中位无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)。

1.5 统计学方法 采用Prism统计软件。计数资料比较用χ2检验或Fisher精确检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者巩固治疗后疗效比较 造血干细胞移植组10例患者巩固治疗后，6例CR(60.0%)、3例PR(30.0%)、1例PD(10.0%)；PAD组22例患者巩固治疗后，4例CR(18.2%)、8例PR(36.4%)、5例SD(22.7%)、3例PD(13.6%)、1例因化疗合并感染死亡、1例失访。两组患者巩固治疗后CR、(CR+PR)、SD相比，P均<0.05。

2.2 两组患者中位PFS、OS比较 造血干细胞移植组、PAD组的中位PFS分别为55个月、40个月，两组相比，P<0.05；造血干细胞移植组、PAD组的OS分别为80个月、49个月，两组相比，P>0.05。

3 讨论

MM是起源于B细胞或浆细胞的恶性肿瘤，传统化疗方案治疗MM的缓解率一直很低，中位生存期仅33个月[4]。在近年来引入免疫调节药物和蛋白酶体抑制剂之前，多项随机实验[5，6]结果表明，对于新诊断的MM患者，高剂量化疗加自体造血干细胞移植的巩固治疗与单纯化疗的巩固治疗相比，可显著延长PFS。然而，所有这些化疗方案都不包括蛋白酶体抑制剂硼替佐米[7]。近些年随着我国硼替佐米等靶向新药的应用，MM患者的临床治疗取得到较大的改善，相关研究[8]表明，硼替佐米治疗MM的临床疗效确切，可提高患者生存期，且安全性较高。研究[9,10]显示，基于硼替佐米的诱导治疗方案，可改善患者的客观反应率和其他相关结果，自体造血干细胞移植仍然是目前新型诱导剂不断出现的情况下，一种安全有效的老年MM患者的首选治疗模式。然而，硼替佐米的出现对自体造血干细胞移植的疗效及移植时间提出了质疑，硼替佐米能否完全替代自体造血干细胞移植仍需进一步证明[11]。Attal等[12]研究显示，在成人MM患者中，RVD(来那度胺+硼替佐米+地塞米松)治疗加自体造血干细胞移植的PFS明显长于单纯RVD治疗，但两种方法的OS无显著差异。研究[13～18]表明，与烷化剂+来那度胺治疗方案相比，自体造血干细胞移植能够明显提高患者的OS，而对于硼替佐米+来那度胺治疗方案能否改善生存期尚无一致性结论。本研究以含有硼替佐米的PAD为诱导方案，不同方法进行巩固治疗后都进行沙利度胺的维持治疗，直至病情恶化或出现严重的不良反应。在本研究的巩固治疗期，我们比较了自体造血干细胞移植与PAD疗法，结果显示，对于新诊断的MM患者，与PAD巩固治疗方案相比，自体造血干细胞移植巩固治疗可显著延长中位PFS，而对患者OS无明显影响 ,说明对于初诊年龄<65岁的MM患者，自体造血干细胞移植仍位居重要地位，硼替佐米仍不可代替自体造血干细胞移植，这可能与硼替佐米抑制26S蛋白酶体活性具有可逆性有关。

由于本研究入组患者量较少，尤其是自体造血干细胞移植组样本量少，结论还需要进一步大样本量数据支持。本研究未采取随机分组，使研究结果具有一定的局限性及偏倚，后续研究需更正。

综上所述，对于新确诊的MM患者，与PAD诱导联合自体造血干细胞移植治疗相比，PAD诱导及巩固治疗中位PFS缩短，OS无差异，硼替佐米不能完全代替自体造血干细胞移植治疗MM，自体造血干细胞移植作为年龄<65岁的MM患者一线治疗方案的地位并没有改变。