新确诊的2型糖尿病患者血清总胆红素水平与胰岛β细胞早时相分泌功能相关性分析

何圣清，郑晓斌，武红梅

(深圳市龙岗中心医院，广东深圳518116)

研究[1～3]显示，胆红素的抗氧化应激作用在糖尿病及其并发症发生过程中发挥重要作用。胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能损害是2型糖尿病的重要病理生理基础。研究[4]证明，长期高血糖可以导致细胞内氧自由基生成增加，诱导氧化应激反应，进而损伤胰岛β细胞功能。目前用于胰岛β细胞早时相分泌功能评价指标有精氨酸指数(AIR)、稳态模型胰岛素分泌指数(HOMA-β)等[5]。正常人经葡萄糖刺激后胰岛素分泌呈双相曲线，其中早时相分泌峰值出现在刺激后3～5 min，反映了胰岛β细胞的储备功能。精氨酸刺激试验是临床广泛使用的非糖物质刺激试验，可通过刺激前后的胰岛素或C肽(CP)的差值计算AIR，评估胰岛β细胞早时相分泌功能。HOMA-β是基于空腹血糖及胰岛素或C肽计算所得的评估指数，能较好地评价胰岛β细胞功能基础分泌能力。本研究观察了不同血清总胆红素(TBIL)水平的新确诊的2型糖尿病患者胰岛β细胞早时相分泌功能评价指标AIR、HOMA-β，探讨了TBIL与胰岛β细胞早时相分泌功能的相关性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年6月～2018年6月深圳市龙岗中心医院新确诊的2型糖尿病患者171例，男110例、女61例，年龄(44.54±12.22)岁。纳入标准：符合1999年世界卫生组织糖尿病诊断及分型标准。排除标准：①患者合并严重心、脑、肝、肾功能不全，②患者合并有血液系统及恶性肿瘤疾病，③患者近期服用过可影响胆红素代谢的药物，④患者有急性感染、糖尿病酮症酸中毒、糖尿病非酮症性高血糖高渗状态等应激情况。所有患者晚餐后禁食10～12小时，次日清晨空腹采集外周肘正中静脉血，使用日本日立公司7600-020全自动生化分析仪检测TBIL，根据TBIL水平将2型糖尿病患者分为低胆红素组(TBIL≤8.4 mmol/L)、中胆红素组(8.4 mmol/L12.36 mmol/L)。低胆红素组59例，男37例、女22例，年龄(46.85±11.22)岁，TBIL为(5.88±1.35)mmol/L；中胆红素组55例，男35例、女20例，年龄(42.33±11.02)岁，TBIL为(10.64±1.99)mmol/L；高胆红素组57例，男38例、女19例，年龄(43.30±13.65)岁，TBIL为(16.57±2.97)mmol/L；三组患者的性别、年龄等资料具有可比性。本研究经深圳市龙岗中心医院医学伦理委员会批准，所有研究对象均对本研究知情同意并签署同意书。

1.2 三组患者AIR、HOMA-β测算 采用精氨酸刺激试验。所有患者晚餐后禁食10～12小时，次日清晨空腹静坐30 min后，在一侧手臂肘正中静脉注射10%盐酸精氨酸50 mL，1 min内推注完毕，分别于0、2、4、6 min时在另一侧肘正中静脉留置针处采血，化学发光法测C肽，其中0 min时C肽为空腹C肽，计算AIR及HOMA-β。AIR为2～6 min时C肽平均值与空腹C肽的差值。HOMA-β=270×空腹C肽/0.333×(空腹血糖-3.5)[6]。(C肽单位：ng/mL)。

1.3 三组患者BMI、空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)测算 空腹测量患者的身高、体质量，计算BMI。BMI=体重/身高2(kg/m2)。所有患者晚餐后禁食10～12小时，次日清晨空腹采集手臂肘正中静脉血，采用葡萄糖氧化酶法测FPG，采用高效液相法检测HbA1c。

2 结果

2.1 三组患者AIR、HOMA-β、BMI、FPG、HbA1c比较 三组患者AIR、HOMA-β、BMI、FPG、HbA1c比较见表1。由表1可知，与低胆红素组和中胆红素组相比，高胆红素组AIR、HOMA-β、BMI均升高(P均<0.05)，FPG、HbA1c均降低(P均<0.05)；与低胆红素组相比，中胆红素组AIR、HOMA-β均升高(P均<0.05)，FPG降低(P<0.05)。

表1 三组患者AIR、HOMA-β、BMI、FPG、HbA1c比较

注：与低胆红素组相比，aP<0.05；与中胆红素组相比，bP<0.05。

2.2 胰岛β细胞功能评价指标AIR、HOMA-β与TBIL、BMI、FPG、HbA1c的相关性 AIR与TBIL、BMI呈正相关(r分别为0.251、0.364，P均<0.05)，与HbA1c呈负相关(r为-0.233，P<0.05)；HOMA-β与TBIL、BMI呈正相关(r分别为0.309、0.475，P均<0.05)，与HbA1c呈负相关(r为-0.341，P<0.05)。

2.3 胰岛β细胞早时相分泌功能的影响因素 以AIR、HOMA-β为因变量，以TBIL、BMI、FPG、HbA1c为自变量进行多元线性回归分析，发现TBIL、BMI、HbA1c是AIR(偏回归系数β分别为0.156、0.330、-0.225,P均<0.05)以及HOMA-β(偏回归系数β分别为0.242、0.208、-0.188,P均<0.05)的主要影响因素。

3 讨论

胆红素是血红蛋白等含血红素蛋白的代谢产物，不仅仅代表肝脏及血液系统代谢情况，也是一种内源性抗氧化剂和抗炎物质。研究[6]证明，正常或轻度增高的胆红素可以抑制机体氧化应激损伤，而氧化应激参与了2型糖尿病及其并发症的发生。目前许多临床研究提示2型糖尿病的发生发展与TBIL水平相关。Kwon等[3]研究显示，TBIL水平与糖尿病新发风险负相关，TBIL水平处于最高四分位数组的糖耐量减低及空腹血糖受损人群糖尿病新发风险男性下降48%，50岁以上的女性下降44%。除此之外，TBIL水平还与2型糖尿病患者炎症指标呈负相关[7]，也与血糖变异[8]、2型糖尿病肾病、视网膜病变、周围神经病变[2]、动脉粥样硬化[9]呈负相关，提示TBIL可能是2型糖尿病及其并发症发生发展的保护性因素。

胰岛β细胞分泌功能损伤与胰岛素抵抗是2型糖尿病发生的核心机制，准确评估胰岛β细胞分泌功能可为临床治疗方案的选择提供良好的依据，其中AIR、HOMA-β均是目前临床常用的评估指标[5]。胰岛β细胞在葡萄糖刺激后存在双相分泌功能，其中早时相胰岛素分泌是β细胞对糖刺激的即时反应，主要控制餐后血糖平稳，反映胰岛β细胞储备功能。早时相分泌功能降低在糖耐量受损或2型糖尿病发病的早期即可出现。精氨酸刺激试验较葡萄糖能对胰岛β细胞早时相分泌产生更强的刺激，对葡萄糖刺激无反应的糖尿病个体，如对精氨酸刺激仍有较好的反应，证明胰岛β细胞有残存储备功能。C肽是与胰岛素以等分子量形式从胰岛β细胞分泌出的物质，具有较胰岛素稳定、代谢清除率慢、不受外源性胰岛素影响的特点，常被用来在临床中代替胰岛素评估胰岛功能。高糖钳夹试验是评估胰岛β细胞功能的金标准，可直接测定胰岛β细胞双相分泌功能，但因技术要求高难以在临床广泛使用。通过精氨酸刺激试验计算的AIR可准确地反映胰岛β细胞在精氨酸刺激下的早时相分泌功能，与C肽曲线下面积以及高糖钳夹试验结果相关性良好。HOMA-β是评价胰岛β细胞功能基础分泌能力的良好指标，但不能评估糖负荷后的胰岛素分泌能力。本研究中，新确诊的2型糖尿病患者血糖水平较高，高糖毒性明显，此时胰岛β细胞对糖刺激反应有限，但对非糖刺激如精氨酸刺激仍能产生有效反应；且患者入院均使用胰岛素治疗，故采用C肽计算AIR评估新确诊的2型糖尿病患者的胰岛β细胞早时相分泌功能，并且用C肽计算HOMA-β评估基础胰岛素分泌功能，结果显示，新确诊的2型糖尿病患者AIR、HOMA-β与TBIL、BMI呈正相关，表明TBIL水平较低的患者血糖控制较差，同时胰岛β细胞早时相分泌能力及基础胰岛功能损伤较严重；多元回归分析结果显示，TBIL、BMI、HbA1c都是胰岛β细胞早时相分泌功能的影响因素。因此，TBIL不仅影响胰岛β细胞基础分泌能力，同时也与胰岛β细胞早时相分泌功能密切相关。此外，本研究显示，BMI较高的糖尿病患者的胰岛β细胞分泌能力比BMI较低的患者高，考虑可能是BMI较高的患者由于外周胰岛素抵抗的作用需要分泌更多的胰岛素以保持血糖平衡，与相关研究[10]结果一致。

研究[4]显示，胰岛β细胞抗氧化能力较低，氧化应激作用可通过下调转录因子表达、引起线粒体损伤、诱导β细胞炎症和凋亡等多种途径参与胰岛β细胞功能损伤。李永玲等[11]研究显示，胰岛β细胞早时相分泌功能下降患者氧化应激指标8-羟基脱氧尿苷(8-OHdG)、丙二醛、超氧化物歧化酶(SOD)明显升高。Chung等[12]研究显示，2型糖尿病患者TBIL与C肽水平呈正相关，并且与氧化应激指标丙二醛负相关，表明TBIL可能通过抗氧化应激作用减轻胰岛β细胞损伤，保护胰岛β细胞功能。本研究结果显示，TBIL与胰岛β细胞早时相分泌功能呈正相关，这是否与TBIL对胰岛β细胞的抗氧化应激作用相关值得进一步研究。

综上所述，TBIL水平与新确诊的2型糖尿病患者胰岛β细胞早时相分泌功能呈正相关，轻度高水平TBIL是胰岛β细胞早时相分泌功能的保护因素。因此，我们在对2型糖尿病伴低TBIL的患者需监测患者胰岛β细胞功能及氧化应激状态，及时解除高糖毒性和氧化应激，保护残存胰岛β细胞功能，延缓糖尿病进展。但本研究仅为单中心回顾性横断面研究，样本数量偏小，TBIL水平与胰岛β细胞早时相功能之间是否存在因果联系及相关机制仍需进一步进行大样本深入研究。