急性A型主动脉夹层患者围术期低氧血症发生率、血小板活化标志物、血清炎性指标水平变化及其意义

魏海燕，史宏伟，李滢，施婕，葛亚力，施韬，鲍红光

(南京医科大学附属南京医院/南京市第一医院，南京210006)

急性A型主动脉夹层(ATAAD)是一种病死率极高的心血管危急重症，紧急手术是治疗ATAAD的主要策略[1]。尽管围术期处理及外科技术已经有了长足进步，但ATAAD病死率仍高达15%～30%，围术期各种严重的并发症是导致ATAAD患者死亡的主要原因[2]。低氧血症是ATAAD围术期常见且严重的并发症，对患者预后影响较大。既往研究[3，4]报道了ATAAD患者围术期并发低氧血症的危险因素，肥胖、凝血纤溶系统被激活和炎症反应过度与术前并发低氧血症有关，而发病至手术的时间、术前氧合指数(PaO2/FiO2)低于300 mmHg、术前白细胞计数>15 000/μL以及深低温停循环时间超过25 min则是术后并发低氧血症的危险因素。研究[5～7]发现，血小板在ATAAD发病过程中被激活，被大量消耗导致机体凝血功能降低，而且血小板活化后还会与白细胞相互作用，参与炎症反应，而炎症反应是导致ATAAD术后急性呼吸功能不全的重要因素。但目前尚未见文献报道ATAAD患者围术期血小板活化与低氧血症有关，本研究观察了急ATAAD患者围术期低氧血症发生率、血小板活化标志物、血清炎性指标水平变化，并探讨其意义。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年6月～2018年6月于南京医科大学附属南京医院(南京市第一医院)经主动脉CT血管造影诊断为ATAAD并接受外科手术治疗的患者62例，其中男47例、女15例，年龄24～68岁。所有患者术前抽取动脉血进行血气分析，并计算氧合指数。根据1994年欧美共识会议制定的急性肺损伤(ALI)和急性呼吸窘迫综合征诊断标准[8]，本研究以PaO2/FiO2≤200 mmHg作为判断低氧血症的标准，并据此将患者分为术前低氧血症组(H组)和术前非低氧血症组(NH组)。H组患者28例，其中男19例、女9例，年龄(46.4±11.3)岁；NH组患者34例，其中男28例、女6例，年龄(45.7±10.9)岁。排除同时患有心肌梗死、心功能不全、急慢性肺部疾病、严重肝肾疾病、恶性肿瘤等患者。本研究获南京市第一医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 麻醉与手术方法 所有患者术前行左桡动脉和足背动脉穿刺置管监测动脉压。常规静脉麻醉诱导：咪达唑仑0.1～0.2 mg/kg、舒芬太尼1～2 μg/kg、丙泊酚1～2 mg/kg和罗库溴铵0.8 mg/kg。气管插管后行间歇正压通气，潮气量8～10 mL/kg，呼吸频率12次/分，吸呼比为1∶2，维持呼气末二氧化碳分压在35～45 mmHg范围。常规静脉麻醉诱导后行右颈内静脉穿刺置管监测中心静脉压，并行经食管超声心动图和脑电双频指数(BIS)监测。术中麻醉为静吸复合麻醉：丙泊酚4～6 mg/(kg·h)、顺阿曲库铵0.05～0.1 mg/(kg·h)、瑞芬太尼0.5～1 μg/(kg·min)和七氟烷1%～2%。维持BIS在40～60，深低温停循环时BIS为0～10，并行冰帽脑保护。所有患者均在深低温停循环下接受孙氏手术(主动脉弓人工血管替换和象鼻支架植入术)，并根据患者病情同期进行升主动脉替换术、Bentall术、Wheat术和冠状动脉旁路移植术等。

1.3 两组患者氧合指数、低氧血症发生率、血小板参数、血小板活化标志物、血清炎性指标测算 ①两组患者氧合指数及低氧血症发生率测算。两组患者于术前(T0)、术毕(T1)和术后12 h(T2)时抽取动脉血，使用血气分析仪进行血气分析，计算氧合指数及低氧血症发生率。②两组患者血小板参数检测。所有患者抽取静脉血液标本，使用全自动血细胞分析仪检测血小板参数：血小板计数(PC)、平均血小板体积(MPV)、血小板分布宽度(PDW)，计算MPV/PC。③两组患者血小板活化标志物测算。取静脉血液标本，使用流式细胞仪检测血小板活化标志物CD62p和PAC-1，测算其阳性表达率。④两组患者血清炎性指标检测。取静脉血液标本，使用全自动血细胞分析仪检测白细胞计数(WBC)，使用全自动生化分析仪检测血浆C反应蛋白(CRP)。

2 结果

2.1 各时点两组患者氧合指数及低氧血症发生率比较 与NH组相比，H组患者T0、T1、T2时氧合指数均降低(P均<0.05)，低氧血症发生率均升高(P均<0.05)。与T0时相比，H组患者氧合指数T1时降低、T2时升高(P均<0.05)，低氧血症发生率T2时降低(P<0.05)；NH组患者T1、T2时氧合指数均降低(P均<0.05)，低氧血症发生率均升高(P均<0.05)。与T1时相比，两组患者T2时氧合指数均升高，低氧血症发生率均降低(P均<0.05)。结果详见表1。

表1 各时点两组患者氧合指数及低氧血症发生率比较

注：与NH组相比，﹟P<0.05；与T0时相比，*P<0.05；与T1时相比，△P<0.05。

2.2 各时点两组患者血小板参数比较 与NH组相比，H组患者T0时PC均降低，MPV/PC、PDW均升高(P均<0.05)。与T0时相比，T1时两组患者PC、MPV均降低，MPV/PC、PDW均升高(P均<0.05)；T2时两组患者PC均降低，MPV/PC均升高(P均<0.05)。与T1时相比，两组患者T2时PC、MPV均升高，PDW均降低，NH组T2时MPV/PC降低(P均<0.05)。结果详见表2。

表2 各时点两组患者血小板参数比较

注：与NH组相比，﹟P<0.05；与T0时相比，*P<0.05；与T1时相比，△P<0.05。

2.3 各时点两组患者血小板活化标志物比较 与NH组相比，H组患者T0、T1、T2时CD62p和PAC-1阳性表达率均升高(P均<0.05)。与T0时相比，两组患者T1、T2时CD62p和PAC-1阳性表达率均升高(P均<0.05)。与T1时相比，两组患者T2时CD62p和PAC-1阳性表达率均降低(P均<0.05)。结果详见表3。

表3 各时点两组患者血小板活化标志物比较

注：与NH组相比，﹟P<0.05；与T0时相比，*P<0.05；与T1时相比，△P<0.05。

2.4 各时点两组患者血清炎性指标比较 与NH组相比，H组患者T0、T1时WBC和CRP均升高(P均<0.05)。与T0时相比，两组患者T1时WBC均降低、CRP均升高(P均<0.05)，T2时WBC和CRP均升高(P均<0.05)。与T1时相比，两组患者T2时WBC和CRP均升高(P均<0.05)。结果详见表4。

表4 各时点两组患者血清炎性指标比较

注：与NH组相比，#P<0.05；与T0时相比，*P<0.05；与T1时相比，△P<0.05。

3 讨论

研究[9]显示，围术期低氧血症是心血管手术的常见并发症，尤其对于ATAAD患者，术后低氧血症发生率可高达50%以上，低氧血症导致术后机械通气时间和ICU停留延长，医源性感染的发生率也相应增高。因此，了解ATAAD患者围术期低氧血症的相关因素，采取相应的防治措施具有重要的临床意义。本研究选取的62例ATAAD患者中，28例患者术前即有低氧血症，提示ATAAD发病早期患者呼吸功能就已受到影响，这可能与ATAAD相关病理变化导致的ALI有关[10]。ATAAD发病早期，血流经过假腔与暴露的主动脉中层接触，激活凝血系统和纤溶系统，导致全身炎症反应综合征[11]。已有研究[12，13]证实，ATAAD患者炎性反应与ALI有关，CRP水平在ATAAD进展期持续增高，且与氧合指数呈负相关，术前应用乌司他丁以抑制炎性反应有助于提高患者的氧合功能。本研究结果显示，H组患者T0、T1时的WBC和CRP显著高于NH组，也证实了炎症反应是导致ATAAD患者氧合功能受损的重要因素。有研究[14]认为，住院时WBC增高对于预测ATAAD患者30天死亡率有一定价值，而且手术干预并不能改变增高的WBC对患者短期死亡率的影响。

Sbarouni等[15]观察到ATAAD患者PC降低，发生血小板功能障碍，与慢性主动脉瘤及健康对照者相比，MPV/PC及PDW增高，提示ATAAD患者血小板出现活化并被消耗。PDW增高常提示血液中血小板大小不均衡，但PDW并不能单独作为血小板活化的判断指标，当MPV和PDW均增高时，则可提示血小板发生活化。PAC-1是血小板活化的早期标志物，能特异性地识别血小板活化后膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa暴露的纤维蛋白原结合位点；而CD62p是一种主要储存于静息状态血小板α颗粒内的膜糖蛋白，当血小板激活时，细胞内α颗粒膜与质膜融合，CD62p即在血小板表面表达，是血小板活化的后期标志物。本研究结果显示，H组患者T0时的PC显著低于NH组，特异性的血小板活化标志物CD62p和PAC-1表达明显增高，表明术前合并低氧血症的ATAAD患者有更多的血小板被激活和消耗，提示血小板活化与ATAAD患者术前发生低氧血症有关。研究[16]发现，主动脉夹层一旦形成，血液与主动脉外膜成纤维细胞和平滑肌细胞分泌的组织因子接触，释放出组织凝血激酶和纤溶酶原激活因子，导致凝血和纤溶系统激活。ATAAD发病早期，机体常呈高凝状态，激活和消耗大量血小板，不仅在假腔内形成大量血栓，还会导致全身广泛微小血栓形成和纤维蛋白沉积。纤维蛋白可作为巨噬细胞和成纤维细胞的载体介导中性粒细胞在炎症反应中的迁移作用，增强炎症反应，使血管内皮细胞通透性增加，减少肺泡表面活性物质，使肺泡塌陷和肺水增多，引起低氧血症[17]。而且，有研究[18,19]表明血小板在炎症和免疫中扮演着重要的角色。血小板有各种各样的表面受体，它们介导了血小板与白细胞、病原体、病原体分泌物和炎症状态的内皮细胞相互作用，这种相互作用对微血管的闭塞、血栓形成和炎症引起血管壁损伤的蔓延起到一定的作用。在静息状态下，血小板并不结合到白细胞表面，但血小板活化后会黏附到中性粒细胞和单核细胞表面，并与淋巴细胞相互作用[6]。因此，我们认为活化的血小板与白细胞的相互作用可能是导致ATAAD患者术前低氧血症的重要原因，但其具体机制还有待于进一步研究。

经过深低温停循环和体外循环下手术后，两组患者的氧合指数均显著下降，H组和NH组中分别有26例、18例患者术后出现低氧血症，并且两组患者术后PC明显减少，血小板CD62p和PAC-1的表达显著增高，CRP水平也显著增高，提示术中由于手术、麻醉、体外循环、深低温停循环等因素的影响，导致血小板大量活化并消耗，可能会增加其炎症反应的介导作用，从而加强了炎症反应的肺损伤作用，导致低氧血症发生率增加。本研究中WBC的降低较为反常，我们认为这可能与体外循环中血液稀释、人工管道吸附、白细胞滤器等因素有关。

综上所述，与术前非低氧血症的ATAAD患者相比，术前合并低氧血症的ATAAD患者术后低氧血症发生率更高，血小板活化更显著，血清炎性指标水平更高。ATAAD患者围术期出现的血小板活化和炎症反应可能是引起围术期低氧血症的重要原因，其具体作用机制以及围术期减少血小板活化是否能降低低氧血症的发生率还有待进一步研究。