恶性肿瘤患者肾功能的评估

余菡青 综述 牛建英 审校

恶性肿瘤被认为是仅次于心脑血管疾病的“人类健康第二大杀手”，已逐渐成为主要的公共卫生问题之一。一项最新的流行病学数据显示，2018年全球恶性肿瘤新发病例约1 808万例，其中中国的新发病例约428万例，约占23.7%；2018年全球恶性肿瘤死亡病例约956万例，其中中国的死亡病例约287万例，约占30%[1]。随着诊疗水平的日益提高,恶性肿瘤患者带瘤生存状态越来越常见，其中合并肾脏损伤者也不少见，究其原因可能由恶性肿瘤本身直接侵犯肾脏所致，也可由恶性肿瘤患者合并基础肾脏疾病引起，更多是恶性肿瘤治疗过程中造成的急性和慢性损伤[2]。丹麦的研究发现，恶性肿瘤人群平均1年和5年内急性肾损伤的发生率分别为17.5%和27.0%[3]。

然而，恶性肿瘤患者的肾功能评估、药物剂量调整、药物透析清除等缺乏专业的指导和管理。在此背景下，刘志红院士等肾脏病学专家提出了“肿瘤肾脏病学”的概念[4]。该学科主要致力于探讨恶性肿瘤患者肾脏功能受损的原因及伴肾功能不全恶性肿瘤患者化疗药物及放疗治疗的调整与使用。它倡导肿瘤科和肾脏科医师的密切合作，以保证恶性肿瘤患者能够得到更合适的治疗方案和更佳的临床预后。而优化肾功能的评估方法也成为了恶性肿瘤患者中亟待解决的问题。本文就恶性肿瘤患者肾功能评估方法做一简述。

菊粉清除率(inulin clearance，Cin)

Cin是目前国际公认的测定肾小球滤过率(GFR)的金标准，临床常用于评价其他肾功能检测方法的准确性。菊粉是一类植物源性的天然多聚果糖,注入人体后无活性及毒性，不与血浆蛋白结合，只经肾小球自由滤过而不被肾小管重吸收、分泌及代谢。因此，不论对于普通患者还是慢性肾脏病患者，菊粉都是GFR测定的理想标志物。但由于菊粉材料来源少、提纯技术困难、测定方法繁琐、易受多种混杂因素干扰，临床上常规开展Cin测定的可行性低，因此目前基本只应用于科学研究[5]。

对于恶性肿瘤患者，尤其是合并慢性肾脏病的患者，肾功能的长期评估对治疗调整及预后评估至关重要。与非恶性肿瘤患者相同，菊粉的获取和Cin的测定均不具备可行性。此外，将菊粉注入恶性肿瘤患者体内可能存在较大的安全风险，它作为体外物质是否会引起恶性肿瘤细胞的扩散或转移尚无定论。因此，将Cin作为恶性肿瘤患者的肾功能评估指标也是不现实的。

放射性核素标志物清除率

运用放射性同位素标志物的清除率来估算GFR水平的方法被称作肾动态显像法。它不仅可以计算分肾GFR和分肾指数，还可实时观察双肾血流灌注变化、肾功能及尿道排泄功能，近年来在临床及科研上被广泛应用。其中，放射性标志物锝99m-二乙三胺五乙酸(99mTc-DTPA)几乎全部经肾小球滤过而不被肾小管重吸收，成为临床上GFR测定的重要参考标准。此外，99mTc-DTPA材料丰富、制备方便、价格便宜、辐射较低、测定方便，是目前临床上最常用的肾脏显像剂[6]。

对于慢性肾脏病患者，相较其他方法而言，肾动态显像法估算GFR水平能更加精准且全面地动态评估双肾的滤过和排泄功能，从而指导残余肾功能的保护。而对于恶性肿瘤并发肾脏损害或合并慢性肾脏病的患者，特别是肾脏恶性肿瘤的患者，肾动态显像法具有更加突出的肾功能评估优势。首先，肾动态显像法灵敏度较高，能在早期明确恶性肿瘤是否引起肾脏损害并进一步评估损害程度，对于尽早调整抗恶性肿瘤治疗方案至关重要。陈曦等[7]通过研究99mTc-DTPA 肾动态显像法的临床评估效果，得出了类似结论。其次，对于肾脏恶性肿瘤患者，肾动态显像法能够更加直观地评估肾功能，从而协助临床医生制订恶性肾脏肿瘤放疗、化疗或手术方案，并进行疗效评估。陈黎波等[8]也指出，99mTc-DTPA显像虽然在肾脏恶性肿瘤的诊断方面的作用不及 B 超和 CT,但对决定手术方案、预测术后肾功能和监测残余肾功能等方面均有重要价值。需要注意的是，恶性肿瘤患者具有局部代谢旺盛、血液高凝状态等特点，因此需要更加准确地掌握肾动态显像的适应证和禁忌证，同时谨防造影剂肾病等并发症的出现。

根据血清肌酐(SCr)估算的肾小球滤过率(eGFR)公式

目前临床上常依据SCr水平计算出eGFR，用来评估肾功能。常用的 eGFR 计算公式包括：慢性肾病流行病学合作研究组公式CKD-EPI公式、肾脏病饮食改良公式(MDRD公式)、Cockcroft-Gault 公式(CG公式)、Wright公式等。eGFR(SCr)属于检验科肾功能报告的常规指标,适用于所有患者，包括恶性肿瘤患者。在恶性肿瘤患者的肾功能评估中，各 eGFR 计算公式分别具有其适用范围及优缺点。日本佐贺大学的一项回顾性研究表明，eGFR 在恶性肿瘤化疗患者中作为相对数值是可以被接受的[9]。

CKD-EPI公式目前临床上应用最广泛的是 CKD-EPI 公式。众多临床研究证实了它在恶性肿瘤患者应用中的高准确性。Funakoshi 等[10]通过测量50名恶性肿瘤患者的Cin得出 GFR， 并与 CKD-EPI 公式、CG 公式获得的 eGFR 进行比较，结果提示 CKD-EPI 公式具有较低的偏差和较高的精确度。Cathepsin等[11]研究了185例恶性肿瘤患者，把铬51-乙二胺四乙酸(chrominum 51-Ethylene Diamine Tetraacetic Acid，51Cr-EDTA)清除率作为金标准，得出 CKD-EPI 公式的特异度和准确度分别为98%(95%CI 96%～100%)和96%(95%CI 93%～99%)，两种GFR计算方法的一致性在-25.59～27.92 ml/(min·1.73 m2)，偏倚度为1.16 ml/(min·1.73m2)。由此可见，CKD-EPI 公式可作为恶性肿瘤人群中CKD的筛查工具。

MDRD公式MDRD公式是基于SCr、性别及年龄的eGFR公式。有研究表明，该公式在恶性肿瘤患者中运用时也具有较高的准确性。Launay-Vacher 等[12]提出，应用MDRD公式评估恶性肿瘤患者肾功能是肿瘤学的推荐选择。在加拿大英属哥伦比亚大学恶性肿瘤研究所温哥华中心，一项纳入96例妇科恶性肿瘤患者的回顾性研究发现，MDRD 公式计算所得 eGFR 的准确性较 CG 公式更高[13]。

CG公式CG公式是由SCr、性别、年龄及体重计算而得的eGFR公式。有研究证实，在一定条件下，该公式应用于恶性肿瘤患者效果更佳。一项针对顺铂治疗的94例头颈部恶性肿瘤患者的回顾性单中心研究证实，当肌酐清除率无法得到时，CG 公式要优于 CKD-EPI 公式[14]。

Wright公式临床上也会运用 Wright公式估算GFR。在某些特定情况下， Wright公式具有较高的准确性。Ainsworth等[15]的研究表明，当GFR≥50 ml/min,且患者年龄>70 岁和/或 身体质量指数(BMI)≥30 kg/m2时，Wright 公式估算 GFR最佳。Marx等[16]对225例正在接受化疗的老年恶性肿瘤患者进行了回顾性评估研究，以51Cr-EDTA测量出的GFR作为金标准，将三种GFR公式(Jelliffe，CG 和 Wright公式)与金标准分别比较，最终发现Wright公式用于计算 GFR>50 ml/min的老年恶性肿瘤患者eGFR的最准确、最精确、偏差最小的肾功能评估公式。

总的来说，目前最常用的 eGFR 公式是CKD-EPI公式和MDRD公式，基本适用于任何恶性肿瘤患者，只需抽血化验即可得出肾功能水平。而在某些特定条件下，CG 公式和 Wright 公式具有更高的准确性和更低的偏差。因而，要根据恶性肿瘤患者的自身条件选择最合适的 eGFR 公式。由于恶性肿瘤患者的肾脏功能状况存在特殊性，其肾功能水平的评价标准应有别于普通患者，需要依据年龄、性别、基础疾病、肿瘤分级分期等综合因素来评判。但目前临床上，不论是SCr水平还是eGFR，所有患者均应用相同的正常值参考范围，因此还需要更多的临床研究来明确恶性肿瘤患者肾功能的分期标准，从而更好地指导治疗方案、提高生存质量、改善长期预后。

血清胱抑素C(CysC)

CysC是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，是由122个氨基酸组成的碱性非糖化蛋白质[17]。CysC的主要功能是抑制内源性半胱氨酸蛋白酶的活性，参与细胞内肽类和蛋白质代谢，尤其是胶原代谢，维持细胞外基质的动态平衡，同时还参与多种生理过程，如细胞凋亡、病原体感染、抗原呈递、骨骼重塑等[18]。CysC几乎完全被肾小球滤过，由肾小管重吸收并降解，且不通过肾小管排泌，肾脏是其唯一的滤过和代谢器官[19]，且不受炎性反应、代谢水平、饮食及年龄等因素的影响[20-21]。

目前大量的临床研究证实，CysC是反映肾功能的较敏感和准确的指标，可预测恶性肿瘤早期肾脏损伤情况。Tong等[22]共纳入1 000例接受联合化疗的恶性肿瘤患者和108例健康志愿者，应用ROC曲线，根据相关性、一致性、精确度和准确度将eGFR值与参考GFR进行比较，最终发现CysC是恶性肿瘤患者早期肾损伤最敏感的标志物。在8种最常用的eGFR方程中，组合方程eGFR(SCr+CysC)和eGFR(Chinese SCr+CysC)在评估中国恶性肿瘤患者肾功能方面的表现最佳。 Chew-Harris等[23]的研究证实，在CKD-EPI方程中加入CysC虽然并不优于放射性同位素GFR来指导恶性肿瘤的化疗，但它可大大提高肾功能的预测价值。蔡讯等[24]通过分别测定恶性肿瘤患者化疗前后的血清Cys C、内生肌酐清除率(Ccr)及尿微量白蛋白(UMA) 的水平，发现CysC和UMA均能监测化疗后早期肾功能损害的情况，但前者敏感度更好， 因此CysC可作为替代Ccr进行恶性肿瘤患者肾功能评估的可靠指标[24]。

作为肾功能检查中的常规指标，CysC目前广泛应用于临床，其敏感度高于SCr、尿蛋白等指标，能够早期发现肾损伤。对于恶性肿瘤患者，CysC同样可以早期发现肿瘤所致肾损害，从而采取减少肾毒性化疗药物剂量等治疗方案。但 CysC的特异度不高，它还参与细胞凋亡、免疫反应等多种生理过程，而恶性肿瘤患者局部高代谢、免疫力低下，可能会干扰 CysC水平的变化。因此，在恶性肿瘤患者的诊疗过程中，要将整体病情及其他指标与 CysC水平结合，综合评估患者的肾功能水平。

尿液指标

目前有研究表明，恶性肿瘤患者尿液中的某些蛋白成分，如α1微球蛋白(α1-MG)、β2-微球蛋白(β2-MG)、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)等，也可作为肾功能的评估指标。这些指标与GFR及肾小管的重吸收作用密切相关，虽然特异度不高，但仍能在一定程度上反映肾功能状态。朱波等[25]在研究中发现，检测尿液中α1-MG、NAG和UMA等指标能反映恶性肿瘤化疗药物引起的早期肾损伤,可为临床化疗提供肾损伤早期诊断、早期控制及改善预后等方面的依据。Sasaki等[26]在研究中发现，在胃及食管恶性肿瘤患者中，尿中 NAG 和β2-MG 是评估肾功能的有效指标。

对于普通患者，尿检指标异常可能与肾毒性药物的应用、慢性肾脏病进展及急性肾损伤相关。而对于恶性肿瘤患者，其指标出现异常需最先考虑抗肿瘤治疗的后果，其次要考虑造影剂的影响，此外要考虑恶性肿瘤侵及肾脏的可能，进一步指导治疗方案的调整。

随着恶性肿瘤患者生存期的延长，不同阶段患者肾功能的动态评估可能对患者的长期预后更有价值。目前仅在普通的慢性肾脏病患者中有动态肾功能评估的相关报道。在MDRD研究和非裔美国人肾脏病及高血压(Kidney disease and hypertension in African Americans，AASK) 研究中，研究者使用 SCr 估算 GFR 斜率，运用最小二乘法估算各个随访点 eGFR 的变化斜率，得到随时间肾功能的绝对变化。Clark 等[27]用eGFR 的年变化率来描述肾功能变化轨迹[27]。还有学者采用 eGFR 下降率来进行评估，计算方法为(近期eGFR-初期eGFR)/初期eGFR×100%[28]。对于恶性肿瘤患者，尤其是合并慢性肾脏病或并发肾功能损伤的患者，动态肾功能评估显得尤为重要，这就需要更多的临床研究提供相应的循证学依据。除此以外，恶性肿瘤患者肾脏疾病的不同阶段是否需要使用不同的肾功能评估方法，也需要临床学者们进一步研究和探讨。

小结：肿瘤肾脏病学作为一门新兴的交叉学科，正受到医学界越来越多的关注。恶性肿瘤患者的肾功能评估可为临床诊疗提供重要指导。目前临床上公认的肾功能评估金标准为Cin，而放射性同位素标志物的清除率也被推荐为肾功能水平评估的参照标准。恶性肿瘤患者最常用的肾功能评估方法是 eGFR 公式(或SCr)和 CysC。随着恶性肿瘤患者生存期的延长，肾功能的动态评估将会发挥越来越重要的作用，肾脏疾病不同阶段肾功能评估方法的选择也将成为今后的临床热点问题。