重组脑利钠肽治疗心肾综合征的临床疗效

李 喆 许书添 周玉超 周 云 董建华 顾 鹏 陆曼曼 李世军

2010年急性透析质量倡议机构(ADQI)发表专家共识，将心肾综合征(CRS)定义为心脏和肾脏其中一个器官的急性或慢性功能障碍导致另一器官的急性或慢性功能损害的临床综合征[1]，病情危重，治疗困难。现有的心力衰竭指南和KDIGO指南均未涉及CRS的治疗。重组脑利钠肽(rhBNP)具有纠正血流动力学紊乱、利尿排钠、抑制神经内分泌系统过度激活，以及抗心脏重塑的作用[2]。目前rhBNP治疗CRS的文献报道样本量较小[3]，主要关注1和2型CRS[4]，对其他类型CRS缺乏研究。本研究回顾性分析国家肾脏疾病临床研究中心重症监护病房(ICU)CRS患者使用rhBNP的疗效，并进行倾向性评分匹配研究。探讨rhBNP在CRS中的临床适应证，积累用药经验。

对象和方法

研究对象选取本单位肾脏ICU 2013年11月至2018年11月收治入院的患者，根据住院期间的临床症状、体征、实验室检查指标，符合ADQI专家共识提出的CRS诊断标准[1]，且临床资料完整的患者。

排除标准(1)收缩压≤90 mmHg或使用血管活性药物；(2)严重肝功能不全(肝酶超过参考值上限3倍以上，丙氨酸氨基转移酶>207 U/L、天门冬氨酸氨基转移酶>138 U/L)；(3)重度低钠血症(血钠<125 mmol/L)；(4)机械通气患者。

研究用药注射用重组人脑利钠肽(成都诺迪康生物制药有限公司，规格：0.5 mg/支)。参考说明书推荐方案，先予1.5 μg/kg负荷计量，静脉推注5 min。然后维持计量0.007 5 μg/(kg·min)静脉持续泵入5～7d。

临床资料及实验室指标记录患者的年龄、性别、住院时间、血压、心率、尿量、持续性肾脏替代治疗(CRRT)超滤量、既往肾脏病、心血管疾病、糖尿病、自身免疫性疾病、感染等疾病史以及用药史。实验室指标包括N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)、血清肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、降钙素原(PCT)、白细胞介素6(IL-6)、C反应蛋白(CRP)、血红蛋白(Hb)、白蛋白。心脏超声包括左心房内径、左心室内径、右心室内径、室间隔厚度、左室射血分数(LVEF)、肺动脉高压等。肾脏超声包括双肾长度。

相关定义CRS的诊断和分型参照ADQI专家共识提出的诊断标准[1]。心力衰竭诊断参照中国心力衰竭诊断和治疗指南2018诊断标准：出现呼吸困难、疲乏和液体潴留(肺淤血、体循环淤血及外周水肿)等症状、体征，NT-proBNP水平根据年龄和肾功能进行分层：<50岁的患者NT-proBNP>450 ng/L，>50岁者NT-proBNP>900 ng/L，>75岁者NT-proBNP>1 800 ng/L，肾功能不全(eGFR<60 ml/min)时NT-proBNP>1 200 ng/L的患者诊断心力衰竭[5]。疗效评价：入院72h后评估全身症状改变，根据少尿、肝大、腹水、双下肢水肿、肺部啰音、颈静脉怒张共6项异常体征出现的数目分为明显好转(4项好转及以上)、好转(1～3项好转)、无变化、轻度恶化(1～3项恶化)、和重度恶化(4项恶化及以上)共5个等级。ICU住院期间监测NT-proBNP较入院时下降≥30%定义为治疗有效。NT-proBNP下降<30%定义为治疗无效[6]。按照KDIGO-AKI指南的诊断标准定义急性肾损伤。

统计学方法采用《SPSS 19.0》统计软件进行数据处理，正态分布计量资料以均数±标准差表示，偏态分布计量资料以中位数(四分位间距)表示。根据数据是否正态，组间比较选用one-way ANOVA 检验或Mann-Whiteny 非参数检验，方差齐组间差异采用SNK法，方差不齐时使用Tamhane法。计数资料以百分比表示，组间比较采用χ2检验或者Fisher精确检验。治疗有效率采用利用Kaplan-Meier法分析。倾向性评分匹配(PSM)过程利用SPPS的PSM扩展程序实现：以是否使用rhBNP为应变量，各协变量为自变量，通过Logistic回归进行倾向性评分(PS)，采用1∶ 1邻近匹配法进行匹配，选择卡钳值为0.2[7]。采用单因素Logistic回归模型计算各个因素的比值比(OR)，并将单因素有显著差异的变量纳入多因素Logistic回归模型，以进一步明确rhBNP治疗效果无效的独立危险因素。所有检验均为双侧检验。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一般资料回顾分析2013年11月至2018年11月入住肾科ICU的2 813例患者，其中诊断为CRS患者542例，结合排除标准最终纳入本研究的CRS患者259例，其中rhBNP治疗组74例，对照组185例(图1)。rhBNP治疗组CRS 1型1例(1.35%)、2型3例(4.05%)、3型8例(10.81%)、4型35例(47.30%)、5型27例(36.49%)。对照组CRS 1型5例(2.70%)、2型8例(2.32%)、3型13例(7.27%)、4型98例(52.07%)、5型61例(32.97%)。两组患者CRS分型无明显差异(P=0.397)。两组患者基线资料在性别、CRRT比例、ESRD比例、双肾大小、肺动脉高压比例上存在差异(P<0.05)。通过Logistic回归进行倾向性评分，采用1∶ 1邻近匹配法进行匹配后，两组各有59例患者纳入匹配后研究，基线资料均无差异(表1)。

图1 rhBNP治疗组与对照组CRS患者筛选流程rhBNP:重组脑利钠肽；CRS：心肾综合征

表1 rhBNP治疗组与对照组倾向性评分匹配前后基线资料比较

CRF：慢性肾功能不全；AKI：急性肾损伤；SLE：系统性红斑狼疮；CRRT：连续性肾脏替代治疗；ESRD：终末期肾病；NT-proBNP：N末端B型利钠肽原；IL-6：白细胞介素6；CRP：C反应蛋白；Hb：血红蛋白；LVEF：左室射血分数

疗效评价入院72h后评估全身症状改变，倾向性评分匹配后rhBNP治疗组异常体征明显好转率为66.10%，对照组为30.51%(表2)。在ICU住院期间，rhBNP治疗组治疗有效率为72.88%，对照组为47.45%(图2)。住院期间死亡率无明显差异。

表2 倾向性匹配后重组脑利钠肽治疗组与对照组治疗前后异常体征变化[n(%)]

全身症状治疗组(n=59)对照组(n=59)明显好转39(66.10)18(30.51)好转13(22.03)19(32.20)无变化5(8.47)16(27.12)轻度恶化04(6.78)重度恶化2(3.39)2(3.39)

图2 倾向性匹配后重组脑利钠肽(rhBNP)的疗效

影响rhBNP治疗效果的因素rhBNP治疗组有效患者与无效患者相比，在慢性肾功能不全病程[1.00 (1.00,2.00)年vs8.50 (7.00,10.00)年;P=0.000]、系统性红斑狼疮(SLE)比例(14.82%vs45.00%;P=0.006)、用药前NT-proBNP水平[31 138.67(13 290.18,34 995.07) ng/Lvs34 995.07(34 995.07,34 995.07) ng/L;P=0.012]上存在差异。单因素Logistic回归提示SLE、NT-proBNP高值是rhBNP治疗无效的危险因素，多因素Logistic回归分析提示SLE是rhBNP治疗无效的独立危险因素(表3)。CRS 1～3型rhBNP治疗组共12例，对照组26例，治疗有效率分别为(100%vs61.54%;P=0.011)。CRS 4型rhBNP治疗组35例，对照组98例，治疗有效率分别为(74.29%vs50.00%;P=0.010)。CRS 5型rhBNP治疗组27例，对照组61例，治疗有效率分别为(59.26%vs31.15%;P=0.013)。

表3 Logistic回归分析CRS患者rhBNP治疗无效的危险因素

单因素分析多因素分析OR(95%CI)P值OR(95%CI)P值SLE4.705(1.479～14.969)0.0094.303(1.304～14.202)0.017NT-proB-NP1.000(1.000～1.001)0.044

SLE：系统性红斑狼疮；CRS：心肾综合征；NT-proBNP：N末端B型利钠肽原；rhBNP:重组脑利钠肽

rhBNP治疗期间肾功能的变化rhBNP治疗组中有33例未行CRRT治疗，治疗前与出院时SCr和BUN分别为[333.00(215.90，550.20) μmol/Lvs265.00(176.00,547.00) μmol/L；P=0.379]、[19.00(14.50,26.10) mmol/Lvs17.80(13.00,27.00) mmol/L；P=0.673](图3)。CRS 1～3型rhBNP治疗组尿量较对照组增加明显[890.00(152.50,1997.50) ml/dvs210.00(0.00,842.50) ml/d;P=0.038]。CRS4和5型治疗组尿量较对照组无明显差异[660.00(202.50,1 435.00) ml/dvs600.00(130.00,1 120.00) ml/d;P=0.378]。7例(21.21%)治疗期间监测SCr上升超过26.52 μmol/L。CRS 1至3型rhBNP治疗期间未出现SCr升高，CRS4型中有6例、CRS5型中有1例出现SCr升高。治疗组出现SCr升高的患者用药期间收缩压下降程度与肾功能稳定患者存在差异[45.00(33.00,62.00) mmHgvs25.00(14.00,36.00) mmHg;P=0.040]。对照组有39例未行CRRT治疗，其中9例(23.08%)治疗期间监测SCr上升超过26.52 μmol/L，两组肾功能损伤率无明显差异(P=0.850)。

图3 rhBNP治疗期间SCr和BUN的变化rhRNP:重组脑利钠肽；SCr:血清肌酐；BUN：尿素氮

讨 论

脑利钠肽(BNP)主要由心室的心肌细胞合成，是心力衰竭时神经内分泌系统中一种重要的扩血管激素。随心室容量扩增及压力负荷反应而分泌[8]。心力衰竭时过度激活体内的交感神经和肾素-血管紧张素系统(RAS)，导致血管收缩及水钠潴留，心脏负荷增加。同时BNP代偿性分泌增加，可与缩血管神经激素形成对抗性调节，BNP分泌增加可抵抗体循环和肾血管收缩，缓解心脏前负荷增加和肾脏钠潴留，保护心脏[9]。BNP分泌虽然增多，但与心力衰竭时过度应激相比，仍然不足，难以代偿急剧恶化的血流动力学变化。于是增加BNP浓度，发挥其生理活性作用成为近来心力衰竭治疗的新途径。rhBNP与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序、空间结构和生物活性，因此具有相同的作用机制。其主要药理作用包括迅速纠正血流动力学紊乱[10]，利尿排钠，抑制RAS和交感神经系统的过度激活[11]，还有抗心肌重塑的作用[12]。VMAC试验中rhBNP缓解呼吸困难疗效与硝酸甘油相当，但rhBNP起效速度更快[13]。FUSION试验中，rhBNP治疗组医院外生存时间更长，心力衰竭高危患者死亡、住院病例数更少[14]。PRECEDENT试验中rhBNP较多巴酚丁胺更安全，尤其是有心动过速、严重的房性和室性心律不齐，以及易出现室性异位心律的患者[15]。PROACTION试验中，早期应用rhBNP可以显著降低心力衰竭患者30d内再住院率和住院天数[16]。自2001年rhBNP经FDA批准上市以来，积累了众多循证医学证据，获得了国内外多个指南的推荐[5-6]。但对于CRS，尤其是4和5型CRS，相关临床研究很少。本研究探讨rhBNP在CRS中的临床适应证和用药安全性，以积累临床经验。

在rhBNP临床的长期应用中，也有学者提出了一些质疑。2005年Sackner-Bernstein等[17]针对当时已发表的5项RCT进行系统评价，发现rhBNP增加了急性失代偿性心力衰竭(ADHF)患者肾损伤的风险。而对NSGET、VMAC、PROACTION三项RCT进行荟萃分析发现，rhBNP可能增加了ADHF的30d死亡率[18]。2011年的ASCEND-HF是迄今为止rhBNP最大样本量的临床试验，发现rhBNP可一定程度缓解心力衰竭症状，同时对肾功能无影响，对30d死亡率没有影响，否定了前述荟萃分析提出的安全性和疗效的质疑[9]。2015年Xiong[9]等针对14项RCT进行系统评价，发现rhBNP持续静脉用量>0.01 μg/(kg·min)易出现肾损伤。而用量≤0.01 μg/(kg·min)的患者肾损伤与rhBNP无明显关联。推测大剂量rhBNP降低了血压，反而激活RAS和交感神经系统，引起肾功能受损。

小剂量rhBNP可扩张入球小动脉，收缩出球小动脉，从而提高肾小球滤过率。同时抑制醛固酮、加压素导致的水钠潴留，增加利尿剂效果[20]。Riter等[21]对比了rhBNP小剂量[0.005 μg/(kg·min)]与中等剂量[0.01 μg/(kg·min)]应用的ADHF患者，小剂量组血压稳定，SCr水平明显下降，而中等剂量组肾功能无获益。Chen等[22]发现接受体外循环心脏手术的CRF患者在围手术期应用小剂量rhBNP[0.005 μg/(kg·min)]能降低SCr，促进肾功能恢复[22]。心脏移植患者手术期间使用rhBNP[0.01 μg/(kg·min)]能稳定术后肾功能，而安慰剂组肌酐有明显上升[23]。我们的研究表明小剂量rhBNP[0.007 5 μg/(kg·min)]没有增加患者肾功能损伤的风险，总体患者治疗前后肾功能稳定，而用药期间收缩压下降程度与肾功能损伤相关，需要在治疗期间严密监测血压波动，如果收缩压下降过多，需警惕肾功能损伤的风险。

我们认为rhBNP能有效缓解CRS的心力衰竭症状，可能与以下原因有关：rhBNP可改善因RAS激活引起的利尿剂抵抗，显著增强利尿剂效果。小剂量rhBNP可以提高肾小球滤过率，进一步改善容量超负荷。但是在CRS 4和5型中，患者基础疾病为CRF，rhBNP能改善的肾小球滤过率程度有限，同时利尿剂效果也不佳。这两种类型的CRS患者需要CRRT来减轻心脏负荷[1]。而本研究CRS 5型多为系统性红斑狼疮患者，心肾功能的损伤不仅与容量相关，狼疮活动也起着举足轻重的作用，部分患者甚至存在狼疮性心肌炎。需要通过调整免疫抑制剂等治疗来抑制狼疮活动，从而改善心肾功能。

本研究为小样本的单中心回顾性观察研究，rhBNP治疗疗程不统一，治疗组和对照组基线资料有差异，虽然匹配研究中两组基线资料无差异，但均有一定比例的患者在接受rhBNP治疗期间同时进行了CRRT治疗，对最终结果有一定影响。同时仅通过异常体征的改善和NT-proBNP下降≥30%来评估疗效，缺乏长期预后的随访比较。后续需要大样本的前瞻性研究来进一步验证我们的结论。

综上所述，1～3型CRS患者，临床应用rhBNP对改善心力衰竭症状和降低NT-proBNP的效果显著。4和5型CRS患者较标准治疗的对照组也能提高异常体征的好转率和治疗有效率。但CRF病史时间长、系统性红斑狼疮以及用药前NT-proBNP高水平高的患者，必要时需联合CRRT或者免疫抑制剂治疗。收缩压≤90 mmHg或使用血管活性药物支持的患者禁忌使用rhBNP，治疗期间收缩压下降明显的患者有出现肾功能损伤的风险应密切监测。