器官移植与代谢性疾病

李宁，郭晓红（山西省第二人民医院肾移植中心，山西 太原 030012）

随着我国器官移植工作的蓬勃开展，移植术后代谢性疾病如移植后糖尿病、脂代谢异常、高尿酸血症及代谢性骨病等问题日益突出，严重影响了移植物和移植受者的远期生存。因此，在临床工作中应重视代谢性指标的调控，降低移植后心脑血管事件的发生，提高移植物和移植受者的长期存活。

1 移植后糖尿病（post transplantation diabetes mellitus，PTDM）

PTDM指器官移植术后发现的糖尿病，是器官移植后常见的并发症。PTDM能增加移植物相关并发症的风险，如排斥反应、移植物功能减退或丧失以及感染，最终影响受者的长期生存[1-3]，并且能增加受者心血管疾病的发生率和病死率[4]。

肾移植受者高血糖的诊断沿用美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）制订的糖尿病诊断标准，即有糖尿病症状且随机血糖 （random plasma glucose，RPG）≥11.1 mmol/L或空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）≥7.0 mmol/L或口服葡萄糖耐量试验 （oral glucose tolerance test，OGTT）中2 h血糖≥11.1 mmol/L，或糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，HbA1C）≥6.5%。PTDM的诊断时间应推迟到患者出院之后、状态稳定且免疫抑制方案调整到日常维持剂量时[5]。

PTDM的1年累积发病率为31.4%，其中大部分发生于6个月内（总体发病率26.4%），5年后累积发病率为46.3%[6]。许多患者在移植前已出现血糖异常，如果单纯筛查FPG则仅能发现其中22%的糖尿病患者[7]，因此，对等待移植的患者有必要采取合理的筛查措施以及时发现血糖异常[8]。

不同实体器官移植受者发生PTDM的危险因素类似，包括移植相关和非移植相关两大类[9]。移植相关性因素包括使用糖皮质激素（glucocorticoid，GC）、 钙调神经磷酸酶抑制剂 （calcineurin inhibitors，CNI）、雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂、病毒感染、移植后体质量增加等；非移植相关的危险因素包括男性、年龄、种族、肥胖、基因易感性或糖尿病家族史、代谢综合征、移植前糖耐量减低（impaired glucose tolerance，IGT）或空腹血糖受损（impaired fasting glucose，IFG）、炎性标志物升高、成人多囊肾、间质性肾炎等。

PTDM与2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）的发病机制有相似性，即同时出现外周胰岛素抵抗增加或胰岛素敏感度下降及胰岛β细胞分泌功能减弱，从而导致糖耐量减低[10]。虽然肾移植受者术后胰岛素敏感性可改善，但胰岛素的分泌能力仍不足，因此提示胰岛β细胞功能衰竭可能是PTDM发病更为关键的因素[11-13]，早期使用胰岛素保护β细胞功能可能有助于降低PTDM的发病率[14]。

目前尚无证据明确特定的血糖指标与预后的相关性，因此难以明确最理想的PTDM筛查手段。筛查指标有：OGTT（诊断PTDM的金标准）、HbA1c（不适合用于移植前和移植后早期的筛查[15]，用于移植2～3个月后病情稳定受者的良好筛查工具，但不能用于确诊 PTDM[16]）、FPG（可能低估实际血糖异常的发生率）、 4 pm毛细血管血糖午后血糖监测（发现血糖异常的效果优于OGTT、FPG以及HbA1c[17]）。即移植术后早期可采用4 pm毛细血管血糖午后血糖监测，术后稳定期采用HbA1c进行筛查，再进行OGTT以确诊PTDM[17]。

PTDM出现后，治疗措施包括：非药物治疗、口服降糖药、胰岛素治疗。① 非药物治疗：虽然使用免疫抑制剂治疗是PTDM的主要因素，但移植排斥反应的风险大于PTDM的风险，糖尿病治疗的作用是适当地治疗高血糖而不管免疫抑制类型如何[18]，免疫抑制剂能为受者和移植物存活提供最好的结果，无论移植后糖尿病的风险如何，都应该使用[19]。② 口服降糖药：目前还没有研究证实哪种非胰岛素药物对PTDM最安全或最有效。临床常用的有：磺脲类、双胍类、格列奈类、胰高血糖素样肽-1受体激动剂或二肽基肽酶4抑制剂、噻唑烷二酮类、α-糖苷酶抑制剂等。③ 胰岛素治疗：在移植受者中早期使用基础胰岛素治疗既可明显降低PTDM的发生率和HbA1c水平，又不增加症状性低血糖等不良事件的发生率，PTDM的治疗可选用胰岛素标准方案：基础胰岛素、基础+餐前胰岛素或混合方案。根据现有的证据，胰岛素作为预防性治疗策略时，以FPG、4 pm毛细血管血糖＞11.1 mmol/L为启动阈值、术后第一周控制平均血糖＜10 mmol/L且HbA1c＜8%是安全的[20]。④ 此外，还应每年接受糖尿病并发症筛查，如视网膜病变、糖尿病肾病和微量白蛋白尿、早期移植后的生活方式改变措施应继续贯彻执行。

PTDM的治疗目标：可将HbA1c 7.0%～7.5%作为治疗目标，每3个月复查1次、为避免低血糖反应，HbA1c治疗目标不宜≤6.0%，贫血或肾功能不全者，应谨慎解读HbA1c值，理想的FPG为5.0～7.2 mmol/L，餐后高峰血糖＜10 mmol/L，而睡前血糖为6.1～8.3 mmol/L[21-22]。

2 移植后血脂代谢异常

动脉硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）是目前全球范围内疾病死亡的第一位原因，血脂代谢异常是ASCVD的重要致病因素，而器官移植受者是高脂血症的高危人群。肾移植后血脂异常需要降脂治疗的受者高达78%[23]，肝移植后血脂异常发病率为40% ～66%[24]，高脂血症也是导致心脏移植后血管病变（cardiac allograft vaseulopathy，CAV）的主要非免疫因素[25-27]。

移植受者血脂异常相关心血管疾病的发病因素：① 普通人群共有因素（高血压、糖尿病、肥胖、吸烟、男性≥45岁、女性≥55岁、性别、激素替代治疗、饮食习惯、遗传因素、冠心病及其他ASCVD家族史、皮肤黄色瘤和家族性高脂血症者[28-29]）；② 移植相关因素（免疫抑制剂，如皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂、mTOR抑制剂）；③ 其他继发性因素（胺碘酮、噻嗪类利尿剂、口服雌激素、罗格列酮等）。

移植受者血脂检测：① 内容应包括甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）和血清总胆固醇（total cholesterol，TC），有条件的受者和严重血脂异常的受者，应进一步进行详细的脂蛋白水平分类检测。② 从移植术前和围术期开始监测血脂水平，术后前6个月应每月复查，6～12个月应根据代谢异常程度和治疗情况每1～3个月复查，同时检查尿蛋白，随后每年至少检查1次，术前有明确家族史和ASCVD的病人，应根据血脂变化增加检测频率。

移植术后血脂代谢异常的预防策略：① 定期监测血脂水平，评估血脂代谢状态和危险分层。② 对没有脂代谢异常的受者应予以预防知识宣教，包括饮食、运动指导、改变不良生活方式和嗜好，要求受者戒烟、限制饮酒量、计算体重指数并要求控制体重，建议受者坚持治疗性生活方式改变（therapeutic life-style change，TLC）。

移植术后血脂代谢异常的治疗策略：全面评估器官移植受者的血脂水平和移植后血脂代谢异常的危险因素，制订个体化的血脂管理策略。非药物治疗：对有脂代谢异常的受者首先采用积极的非药物治疗，包括：① TLC是控制血脂异常的基本措施，具体内容是改变饮食习惯，减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入，选择能够降低LDL-C的食物，减轻体重，适当增加体力锻炼，戒烟、限盐等。② 免疫抑制剂方案调整。首先考虑减少和撤除激素，但应注意避免在此过程中移植物排斥反应的发生，如确认脂代谢异常与免疫抑制剂有关，在移植器官功能稳定的前提下可以考虑减量或转换为其他品种。药物治疗：非药物治疗3～6个月仍不能见效者，要根据危险分层制定药物治疗方案和目标（参考《中国成人血脂异常防治指南》和《中国器官移植受者血脂管理指南2016版》），同时开展TLC也有助于强化和巩固药物治疗效果。药物治疗首先要考虑受者的安全性和对移植物的影响。临床常用的降脂药物分为5类：他汀类、贝特类、烟酸类、树脂类和胆固醇吸收抑制剂。他汀类疗效切实、耐受性良好，作为首选药物治疗血脂异常已经有明确的临床证据[30]。他汀类药物主要通过CYP3A4和CYP2C9途径代谢，现有的他汀类药物中，普伐他汀的代谢不经该途径，匹伐他汀和氟伐他汀不经过CYP3A4代谢。虽然联合使用依折麦布等减少肠道胆固醇吸收的药物在普通人群中能进一步降低ASCVD的风险，但在器官移植受者中的效果和安全性尚缺乏证据支持。吉非罗齐无降LDL-C的效果，与他汀类合用时可能出现横纹肌溶解或肌病的并发症。非诺贝特在使用环孢素的患者中可出现肾毒性。胆汁酸螯合剂 （考来烯胺，考来替泊，考来维仑）可降低血浆霉酚酸酯的浓度达35%，应尽量避免使用。

3 肾移植术后高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）

HUA也是肾移植术后常见的代谢性疾病，发病率占受者的40%～60%[31-36]。HUA不仅影响移植肾功能，而且增加心血管疾病的发病风险，是影响移植肾长期存活的重要危险因素。HUA的发病因素包括肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）低下、既存的HUA、免疫抑制剂、利尿剂、男性、糖尿病、高钙血症以及肥胖等[32-33,37-39]。

HUA的生物学定义是指无论性别和年龄，血清尿酸（serum uric acid，SUA）超过420 μmol/L，流行病学定义是指SUA超过正常参考值的上限，男性上限为420 μmol/L，女性上限为360 μmol/L。根据无嘌呤或严格限制嘌呤饮食5 d后SUA和尿尿酸（urine uric acid，UUA）排泄情况，HUA分为排泄不良型、生成过多型和混合型。

HUA的长期作用下对肾脏产生损害，其主要是通过致内皮细胞功能异常和炎性反应[40]、致肾脏血流动力学改变[41]、诱发高血压和肾小球的肥厚[42-43]以及刺激RAS和COX-2系统等作用机制对肾脏产生致病作用的[44]。肾移植受者中HUA的估测肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR）明显要低于正常尿酸受者，而且血清肌酐（serum creatinine，SCr）也明显升高[45]。患有HUA的肾移植受者，慢性移植肾肾病（chronic allograft nephropathy，CAN）和移植物功能丧失的风险增加[34-35]。如果移植后1年内SUA超过480 μmol/L，HUA可导致CAN并显著降低移植肾长期存活率，可作为预后的预测因子[36]。

肾移植术后HUA干预治疗切点：SUA男性＞420 μmol/L，女性＞ 360 μmol/L[46]。控制目标 ：对于HUA合并心血管危险因素和心血管疾病者，应同时进行生活指导及药物降尿酸治疗，使SUA长期控制在＜360 μmol/L。对于有痛风发作的患者，则需将SUA长期控制在300 μmol/L以下，以防止反复发作[47]。应用药物治疗不应长期控制SUA低于180 μmol/l。肾移植受者HUA与一般人群不同，治疗时必须考虑其使用免疫抑制剂、移植肾的功能状况、血糖和血脂代谢的情况等，才能获得较好的预后。

肾移植术后HUA的药物治疗：降尿酸药物分为抑制尿酸生成的药物（别嘌醇、非布索坦、托匹司他）和促进尿酸排泄的药物（苯溴马隆、氯沙坦等）。在使用中注意药物的不良反应及适应证：① 别嘌醇阻碍肝脏代谢酶CYP3A4活性，致使环孢素的血液浓度上升，因此两者合用时必须慎重；硫唑嘌呤的代谢酶为黄嘌呤氧化酶，别嘌醇通过阻断该酶的活性抑制硫唑嘌呤的代谢，从而造成后者血液浓度上升，因此禁忌两者联合使用。当使用别嘌醇效果不明显时，不宜增加其剂量，而应考虑联合使用促进尿酸排泄的药物，重度移植肾功能不全者禁用别嘌醇。② 非布索坦禁忌与硫唑嘌呤联合使用，肾功能低下者可在不调整用量的情况下使用非布索坦[48]，严重肝功能损害者慎用非布索坦，注意个别患者也发生非布索坦过敏反应。③ 苯溴马隆阻碍肝代谢酶CYP2C9活性，对华法林具有增强作用，应予以注意，eGFR＜30 ml/min慎用苯溴马隆，肾结石和急性尿酸性肾病禁用苯溴马隆。

肾移植术后HUA的生活指导：避免高嘌呤饮食，严格戒饮各种酒类，尤其是啤酒和黄酒；肥胖者，采用低热量、平衡膳食，增加运动量，以达到理想体重；保证充分饮水，以保持每日尿量2 000 ml以上；积极控制与高尿酸血症相关的危险因素；避免使用可升高血尿酸的药物[49]。

4 移植后代谢性骨病

代谢性骨病是各种原因所致的以骨代谢紊乱为主要特征的骨疾病，以骨重建紊乱所致的骨转换率异常、骨痛、骨畸形和骨折为特征。代谢性骨病是器官移植术后常见的代谢性疾病，主要表现为骨质疏松、无血管性骨坏死和骨折。器官移植受者在术前已经存在的代谢性骨病、术后抗排斥反应药物的应用、持续的器官功能异常及老龄等因素导致新发或加重原有的代谢性骨病[50]。

移植后代谢性骨病的监测与评估：① 骨代谢指标：血清钙、磷、全段甲状旁腺激素、25羟维生素D；骨转换指标：血清碱性磷酸酶、骨钙素、Ⅰ型前胶原N-端前肽、Ⅰ型胶原交联 C-末端肽等。② 骨活检：诊断代谢性骨病的金标准，由于临床操作困难，不要求常规做。③ 骨密度（bone mineral density，BMD）：双能X线吸收法是临床和科研最常用的BMD测量方法。对于绝经后女性、50岁及以上男性，BMD通常用T值表示，T值降低 1～2.5个标准差为骨量低下（或低骨量），降低等于和超过2.5个标准差为骨质疏松，骨密度降低程度符合骨质疏松诊断标准，同时伴有一处或多处脆性骨折为严重骨质疏松。对于儿童、绝经前女性和50岁以下男性，其骨密度水平的判断建议用Z值表示，Z值≤-2.0 视为 “低于同年龄段预期范围”或低骨量[51]。④ 定量计算机断层照相术：可分别测量松质骨和皮质骨的体积密度，较早地反映早期松质骨的丢失状况，也能更好地反映骨的强度。⑤ 骨骼X线检查：用于诊断骨质疏松、纤维性骨炎、椎体骨折等。⑥ 骨显像：一种具有高灵敏度、反映骨骼病变的核医学影像技术，相比其他放射学检查，能更早发现病灶。

移植后代谢性骨病的病理类型主要包括骨质疏松症、纤维性骨炎、骨软化症、骨坏死等，在评估和诊断过程中不能忽略混合型骨病的存在，随着术后原有的器官功能衰竭的改善和新危险因素的影响，代谢性骨病的类型也会发生变化。

移植后代谢性骨病的防治：① 生活方式干预：加强营养、均衡膳食、充足日照（时间在上午11∶00 到下午 3∶00，15～30 min ，每周两次）；规律运动（如负重蹲起、哑铃训练、慢跑等）；戒烟、限酒、避免过量饮用咖啡、避免过量饮用碳酸饮料；尽量避免或少用影响骨代谢的药物（如甲状腺素、抗癫痫药物、质子泵抑制剂、抗凝药物、噻唑烷二酮类降糖药等）。② GC的撤退能够带来骨骼的益处，明显减少骨折的风险，但是增加移植器官排斥的风险，所以目前并不主张GC的尽早撤退。③ 纠正血磷、血钙，治疗继发性甲状旁腺功能亢进。④ 骨质疏松症的治疗：根据具体病情可给予钙剂、补充维生素D、双磷酸盐（目前治疗移植后骨病最有效的药物）、活性维生素D（适用于肝或肾功能不全、维生素D羟化障碍的患者）、降钙素、甲状旁腺素类似物等。

5 小 结

器官移植后代谢性疾病是影响移植受者长期存活的主要非免疫因素。目前对于PTDM的发病机制、危险因素、预防、口服降糖药物应用的临床数据以及长期高血糖的不良结局等很多方面的认识尚不足，而早期保护胰腺分泌功能是重要的防治理念，未来有赖于更多的基础和临床研究提供证据。血脂异常及其相关的动脉粥样硬化性疾病在很长一段时间内仍将是移植受者管理的重要内容，而目前基于大多数普通人群的血脂治疗研究仍然将移植受者排除在外，国内仍然缺乏器官移植受者人群血脂代谢的大规模、多中心、前瞻性、随机化流行病学研究，因此在这一治疗领域仍然存在大量的问题，包括血脂的合理治疗目标、药物的联合使用、新型药物的影响等尚待明确。HUA作为肾移植后常见的代谢性疾病日益受到重视，HUA与肾脏疾病、动脉粥样硬化、原发性高血压、脑卒中、心血管事件的发生和死亡等呈独立正相关，并且不依赖于一些常见的心血管危险因素及肾损伤[52]。因此，HUA的科学管理对于移植肾和移植受者的长期存活具有临床意义。移植后代谢性骨病的临床重视程度仍有待提高，骨坏死及骨折作为其最严重的临床结局影响着移植受者的长期存活，因此对移植后代谢性骨病的监测和评估并给予积极防治具有重要的临床意义。