ERCP术后胰腺炎的预防及治疗

尹燕楠，刘毅毅

（1.潍坊医学院，山东 潍坊 261053；2.日照市人民医院，山东 日照 276800）

0 引言

经内镜逆行胰胆管造影术（ERCP）在胰胆管疾病的诊治过程中应用广泛。ERCP术后胰腺炎（PEP）发生率为3-10%，并且在相关危险因素较高时其发生率将＞10%[1,2]。PEP特征为新发上腹痛，胰腺酶升高至ERCP后24小时正常上限的三倍[1,3]。在美国，其统计学数据显示总死亡率为0.7%[4]。

本文将对PEP进行综述，初步描述PEP机制的定义，风险因素及减轻PEP的药理学和技术方法的发展。目前收集的证据支持直肠应用吲哚美辛和胰腺支架在高风险病例中的应用。

1 PEP的机制和风险因素

1.1 PEP的机制

ERCP术后胰腺炎的病理生理学是多因素的。在ERCP期间，由于重复插管尝试导致乳头和胰管的创伤导致机械损伤，这可由PEP插管困难和插管时间延长所致[5]。当尝试次数＞5时风险上升到11.9%[6]。括约肌切开术理论上会对胰管产生热损伤，而注射造影剂会产生化学损伤。这些过程最终导致胰液排出受损以及内部蛋白水解酶活化，进而导致腺泡细胞损伤和胰腺炎症[7]。

1.2 风险因素

对患者和手术风险因素进行评估，然后仔细选择患者和共同决策，是预防PEP的关键部分[8]。大型前瞻性研究已经确定了许多与PEP相关的患者相关危险因素，包括疑似Oddi括约肌功能障碍（OR 1.8-5.0）[9]，既往ERCP术后胰腺炎病史（OR 2.0-8.7）[10]，性别为女性（OR 1.8-2.5）[6]等。

ERCP期间PEP的术中危险因素包括难以插管（OR 2.4-14.9）[11]，胰管造影剂注射（OR 1.4-2.7）[8]，胰腺括约肌切开术（OR 1.7-3.1）[6]，小乳头切开术，插管时间延长＞10min（OR 1.76）[6]。已经提出预切开括约肌切开术作为风险因素[12]。在我国，一项纳入1200例行ERCP治疗的患者临床回顾性研究分析提示ERCP术操作者的手术熟练程度较低及操作时间长是PEP的危险因素[13]。

在Disario等人的研究中，未行括约肌切开术的球囊括约肌扩张被证明与高PEP率有关。与标准导丝插管（OR 2.8795%CI 1.23-6.36）相比，双导管插管提示有PEP的风险[14]，较高的BMI也可能与PEP有关[15]。

2 药物预防

2.1 非甾体抗炎药

直肠NSAIDs预防PEP的确切作用机制尚不清楚。目前最流行的假说是非甾体抗炎药（NSAID）通过抑制磷脂酶A2起作用，导致胰腺中的炎症级联减少以预防ERCP后的胰腺炎，也可能是一种环氧合酶参与的更复杂的机制。2012年显示直肠吲哚美辛预防PEP的有效性[16]。欧洲胃肠内镜学会建议所有接受ERCP治疗的患者应用直肠NSAID（有应用NSAID患者除外）[17]。美国胃肠内镜学会建议将直肠NSAID用于高风险和一般风险的患者[18]。

关于应用人群，大量数据支持向PEP高风险患者通过直肠应用NSAID[18]。对PEP风险较低的患者进行的一项大型观察性试验发现，使用直肠吲哚美辛可以显着降低PEP的全部风险（OR 0.35;95%CI，0.24-0.51；P＜0.001）和高风险患者（4.5%vs8.03%）[19]。关于NSAID的应用时机，Yu等人的荟萃分析。ERCP术前应用NSAIDs的有效性与ERCP术后应用NSAIDs的有效性相同[20]。关于NSAID的剂量，Yu等人的11项RCT中有10项。荟萃分析使用50-100毫克的吲哚美辛或双氯芬酸[20]。

2.2 其他药物预防

已经研究了许多试剂如硝酸甘油、蛋白酶抑制剂和皮质类固醇用于PEP预防的潜在用途，但目前尚缺乏大型临床试验证据。

硝酸甘油可以显着降低Oddi括约肌的压力，促进胰腺引流。2010年进行的荟萃分析共有4项随机对照试验显示PEP没有显着降低[21]。最近一项2017年的单中心随机对照研究显示，联合使用硝酸甘油和胰高血糖素可以减少PEP[22]。该研究是在硝酸甘油和胰高血糖素对Oddi松弛括约肌有协同作用的假设下进行的。

蛋白酶抑制剂抑制胰蛋白酶和其他蛋白酶，其假设可以减少腺泡细胞损伤的过程，从而降低PEP的风险。一项随机，前瞻性，双盲，多中心研究显示，608例患者在接受ERCP治疗前1小时接受甲磺酸加贝酯治疗的患者PEP发生率低于接受生理盐水治疗的患者（分别为3.4%和9.4%）[23]。2011年由18项研究组成的荟萃分析显示接受蛋白酶抑制剂的患者PEP风险显着降低但风险较小。然而，在高质量研究的亚组分析中，没有显着的效果[24]。

生长抑素被假设通过减少Oddi括约肌压力，胰腺分泌减少，细胞因子活性改变和胰腺腺泡细胞凋亡的诱导来帮助预防PEP[25]。

3 技术预防策略

ERCP术后胰腺炎的技术预防的主要目标涉及预防由于向胰管注入造影剂而引起的机械和化学损伤，避免反复插管尝试和促进胰腺引流。

3.1 导丝辅助与对比辅助插管

对于大多数治疗性ERCP来说，胆总管的深插管是必需的，大型试验表明，胰管造影剂注射次数是PEP的独立预测指标[26]。一项对7项随机对照试验进行的荟萃分析显示，导丝辅助插管的PEP风险低于造影辅助插管（3.2%vs。8.7%;相对风险RR 0.38;95%CI，0.19-0.76）。此外，与对比辅助插管相比，导丝引导插管成功的主要插管率更高（89%对78%;RR 1.19;95%CI，1.05-1.35）[27]。Cennamo 等人的另一项荟萃分析。2009年进行的五项试验进一步支持了导丝辅助插管的假设，其PEP风险低于造影辅助插管[28]。

3.2 双导丝

胰管导丝或双导丝技术涉及在用第二导丝进行CBD插管之前将导丝放置在胰管中。一项荟萃分析涉及到2016年的七项随机对照试验，比较PEP与其他先进技术的比率，显示双导丝技术的PEP率增加。然而，CBD插管成功率没有显着差异[29]。

3.3 胰管支架置入

自1998年以来，胰管支架置入已被用于难以插管，因为它有可能将导管或导丝从胰管口转移到CBD[30]。除了辅助插管外，还假设胰腺支架可以促进胰腺创伤后胰液的流动[31]。2013年的一项荟萃 分析涉及14项随机对照研究，结果显示，在高风险和混合病例组中，PEP伴有胰腺支架置入的统计学显着降低[32]。

4 积极的液体补充

积极的围手术期液体补充是另一种预防PEP的方法[33]。微循环和灌注的紊乱是严重胰腺炎的发展原因之一[34]。

研究显示与标准液体补充相比，接受乳酸林格氏液（LR）溶液积极液体补充的患者PEP发生率降低（0%对17%，p=0.016）[35]。一项前瞻性研究发现接受积极补充LR溶液的患者的PEP率显着低于标准 LR组（3%vs.11.6%;RR 0.2695%CI，0.08-0.76，p=0.008）[36]。

5 联合治疗

直肠吲哚美辛和舌下硝酸酯类的联合治疗也显示出有效的的结果，硝酸酯类使用组的低血压，头痛或头晕没有显着差异[37]。但是，需要多中心试验来证实这些发现。双氯芬酸加生长抑素在预防PEP方面也显示出前景（4.7%对10.4%，p=0.015）[38]。高风险患者的胰腺支架置入可降低PEP的风险。然而，支架放置失败会增加PEP风险[39]。

6 结论

ERCP术后胰腺炎（PEP）是与ERCP相关的最常见的不良事件。PEP的病理生理学涉及流体力学，机械，化学和水肿损伤，导致胰腺的阻塞和炎症。具有高风险特征的患者，例如PEP的既往病史，疑似Oddi括约肌功能障碍，插管困难，胰腺括约肌切开术和胰管造影剂注射等，其PEP风险增加10%。

PEP预防的初步方法包括仔细选择患者和做出明智的决策。内镜医师应使用多种技术方法来降低风险，包括针对高风险患者的导丝辅助插管和胰腺支架置入。在高危患者中，直肠NSAID已被证实可降低PEP风险。需要进一步研究包括积极补液和联合治疗在内的其他方法。