临床试验生物样本全流程管理模式构建

文/寇莹莹 赵敏 李苗

药物临床试验生物样本（以下简称：生物样本）是指按照药物临床试验方案的要求，从临床试验受试者采集的、需要进行分析的材料（如血浆、血清、尿液、粪便、组织和细胞）等。临床试验中采集的生物样本多用于安全性实验室检查或探索性研究。实验室检查数据包括血常规、肝肾功能、血电解质、尿常规、粪便常规等。收集实验室数据是为了提供研究药物的有效性和安全性信息，或用于筛选受试者[1]。临床试验要求的大部分实验室检查在研究中心所在医疗机构临床实验室即可满足。地方医疗机构临床实验室管理均经过卫生部门认定的室间质量评价机构组织的临床检验室间质量评价，符合《医疗机构临床实验室管理办法》和三甲医院管理的相关规定，管理严格，质量可控。地方实验室不能满足检测需求的实验室检查或探索性研究，需外送生物样本至中心实验室。对于这部分外送生物样本的管理，临床试验机构往往未给予足够重视，易造成质量隐患。2015年，原食品药品监管总局发布的《药物临床试验数据现场核查要点》中明确指出“临床试验的生物样本采集、保存、运送与交接记录”为核查要点。此举进一步强调了生物样本管理的重要性。因此，笔者结合我院临床试验管理实践，从生物样本合规性审查、生物样本表格审查、生物样本管理规章制度及SOP 制定、生物样本过程管理、生物样本文档保存5 个方面探讨，拟构建外送中心实验室生物样本全流程管理模式。

1 生物样本合规性审查

1.1 知情同意

生物标本采集数量、采集频率、标本用途等应充分告知受试者，受试者表示知情同意并签署生物标本采集知情同意书。笔者在实践中发现，有部分试验没有单独的生物标本知情同意书，而是将关于生物标本的知情同意合并在试验主知情中。这样做可能存在以下问题：①患者可能误认为提供生物标本是参与试验的必要条件，“被迫”参加了可选的生物标本探索性研究；②一次性给患者知情内容太多，以致患者没有足够的时间思考，往往放弃了自己可选的权利。因此，生物样本的采集应给予受试者充分的知情同意并签署生物样本知情同意书确认。

1.2 遗传办

早期的新药临床试验，主要由国家药监部门监管，而监管的主要内容则侧重于新药的安全性和有效性。新药临床试验过程中涉及对受试者的采样保护、人类遗传资源合理使用等方面的关注较少，对人类遗传资源的保护意识也较为淡薄。因此，2013年科技部发布了《关于进一步加强人类遗传资源管理工作的通知》，其目的就在于规范临床试验项目生物样本收集行为。因此，采集生物样本前应仔细核对遗传办批件，包括样本采集体积、管数等信息，确保采集行为的合规性。

1.3 实验室资质

中心实验室需提供相应的资质证明、仪器校准证书等文件交临床试验机构和伦理委员会备案。

2 生物样本表格审查

本中心采用生物样本相关表格审核制度。生物样本记录表格应涵盖人与物交接的全过程，包括采集、院内转运、处理、保存、寄送、回收等，每一步骤均有操作时间及操作人签名。机构可提供表格模板，对于试验有特殊要求的，可在机构模板的基础上制定项目专用表格。表格的设计应实用、美观、可读性强。

3 生物样本管理规章制度及SOP 制定

根据相关法规和指南，机构应建立一套涵盖生物样本所有工作流程的标准操作规程（Standard Operation Practice，SOP），应包括但不限于以下内容：①制度类包括生物样本管理人员的工作职责、培训制度、生物样本管理制度、应急预案等；②标准操作规程类包括生物样本采集、转运、处理、保存、寄出等相关SOP。所有SOP 应当包括版本号、版本日期、起草人、审核人、起草日期、审核日期等信息，并且保证按照批准日期为时间节点投入实际应用中[2]。

4 生物样本过程管理

4.1 采集

样本采集应由经过培训、授权的研究护士执行。采集前，应确定需要采集的样本类型和数量。严格按照试验方案及实验室操作手册，保证样本的科学化和规范化采集。

4.2 转运

样本院内转运有一定的时限要求，不同试验，要求不同。应授权专人进行转运并根据转运要求，实现与之匹配的运送条件。

4.3 处理

样本的处理是影响样本质量的重要环节。样本处理人员应具有一定的样本处理经验，并接受过相关培训及授权。影响样本质量的因素较多，包括时间、抽提方式等。在进行样本处理时，均需考虑到这些因素，减少处理环节对样本质量的影响。

4.4 保存

不同类型样本对于保存方式有不同的要求[3]。应根据试验方案要求，选择合适的保存条件。每天记录样本保存的温湿度，如有超温，应及时上报。此外，应完善冰箱故障等应急预案，如遇突发情况，第一时间按应急预案转移标本。

4.5 寄送

生物样本寄送过程存在许多不可控因素。此环节出现的任何差错，都可能造成检测失败，从而导致重复检测，甚而丧失关键节点的检测结果[4]。样本寄送全程是否有温度监控、温度监控设备是否有效可靠等，都是寄送过程需要重点关注的。

4.6 回收

病理切片或蜡块属于非一次性使用的标本。应注意追踪生物样本检测完毕后是否归还给受试者。

5 生物样本文档管理

生物样本相关文档是生物标本处置全过程的记录，包括但不限于：①采集、处理、寄送等记录；②样本储存温度记录；③存放样本冰箱的年检报告；④储存样本所用温度计的校准报告。生物样本所有文档均应按照GCP 文档保存要求保存，做到有源可溯，有据可依。

6 总结

原食品药品监管总局发布的《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》为新药研发领域带来了一场革新，生物样本规范化管理的关注度日益提升。临床试验机构涉及临床试验生物样本产生、预处理、转运等关键数据链[5]。建立规范的生物样本全流程管理模式，利于满足实践工作的迫切需要及高质量试验数据的要求。作为临床试验机构管理人员，应积极构建和不断优化临床试验关键环节的全流程管理模式，提高临床试验过程管理的正确性及高效性，提升药物临床试验研究的质量及水平，从而使药物临床试验机构的核心力得到加强。