血红素加氧酶-1在中枢神经系统疾病中的作用

鲁玉宝，郑世敏，关心，郭星辰，马斌，董彦博，丁洋，蔡宗晏，陈昱橦，丁旭明

(1兰州大学第二临床医学院，兰州 730030；2河西学院附属张掖市人民医院，张掖 734000 ）

自1968年Tenhunen课题组发现血红素加氧酶（heme oxygenase-1, HO）以来，已有HO-1、HO-2、HO-3三种亚型被证实存在[1-3]。目前普遍认为HO可以将血红素催化降解为胆绿素、Fe2+和一氧化碳（carbon monoxide, CO），并通过其代谢产物的活性发挥明显的细胞保护作用[4-7]，进一步利用胆绿素还原酶（BVR）将胆绿素被转化为胆红素，从而清除羟自由基、单线态氧和超氧阴离子，进而防止脂质和蛋白质的过度氧化，起到高效的抗炎、抗氧化、抗凋亡作用[8-11]；同时，HO代谢产物CO还可以通过激活可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）和丝裂原活化蛋白激酶通路（MAPK）发挥抗凋亡和抗炎作用[12]；而Fe2+可通过芬顿反应预防细胞的氧化应激损伤[13]。

HO-1是HO的可诱导形式，在正常脑组织中仅少量表达，但其mRNA在小脑和海马体中有大量储备，可用于快速蛋白合成，可对中枢神经系统抗炎、抗凋亡、抗氧化反应做出快速的积极反应[14-19]。同时，有研究显示，神经元中HO-1的激活可以明显减轻氧化应激反应和细胞凋亡情况，并且HO-1表达量上调与神经变性晚期明显相关[20-22]。

因此，近年来HO-1在中枢神经系统损伤性疾病中的相关研究成为了国内外学者的热点方向，大量实验证明HO-1在中枢神经系统损伤性疾病的病程发展和预后治疗中具有重要意义。本文就近年来相关研究成果进行综述并进行前瞻性分析，旨在为相关研究的进一步发展提供可行的方向。

1 HO-1的诱导机制

HO-1基因（HMOX1）位于染色体22q12上，由5个外显子、4个内含子、1个启动子区域和1个近端、2个或多个远端增强子共同组成。包括Nrf2、NF-κB、缺氧诱导因子1（HIF1）、激活蛋白1（AP-1）、激活蛋白2（AP-2）在内的多种转录因子可激活HO-1，并发挥生物学效应，其中Nrf2是目前最重要的HO-1激活转录因子。Nrf2是调节细胞氧化还原状态的重要转录因子，主要负责抗氧化物质和I相、Ⅱ相药物代谢酶的活化[23-25]。在氧化或亲电子应激物作用下下，Keap-1被修饰，Nrf2进入细胞核，与sMafs蛋白形成二聚体，结合抗氧化反应元件（ARE）序列并激活包括HO- 1在内的靶基因启动转录[26]。

在HO-1的激活途径已被广泛报道证实的同时，其负调节机制却尚不明确。目前较为公认的能够降低HO-1表达的分子主要有Keap-1和Bach1[27-28]；Keap-1主要通过减少Nrf2表达量来降低HO-1的激活，而Bach1在静息条件下与sMafs二聚化并与ARE/亲电子响应元件（EpRE）序列结合，阻止ARE依赖性基因转录。尽管如此，涉及HO-1诱导和抑制的分子机制仍未被阐明。最近证明Bach1转录后以泛素化为主的修饰，可调节其与HO-1启动子的结合并参与阿兹海默症的病情进展。在神经系统中，已经证明MafK和MafG基因选择性地参与和神经元变性同时发生的ARE依赖性转录异常[29]，尽管在这种情况下，sMafs依旧参与Bach1的表达调控。

2 HO-1的神经保护作用

氧化应激反应是中枢神经系统疾病病程发展过程中最重要的病理反应之一，而HO-1可有效提高细胞对氧化应激反应的耐受性从而起到神经保护的作用。HO-1反应产物可通过减轻氧化应激，通过调节细胞凋亡，调节炎症和促进血管生成来保护受损细胞并维持其正常生理功能[16]。

2.1 HO-1在阿兹海默症中的神经保护作用

阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是最常见的痴呆类型，流行病学调查结果[30]显示2015年有超过4400万人患有AD，预计到2050年这个数字将增加到1.35亿。神经病理学研究已经证实[31]，β淀粉状蛋白和细胞外老年斑沉积、细胞内神经纤维缠结和神经元变性损失是AD的主要病理特征。

在神经母细胞瘤细胞中，大量实验证实HO-1的过表达或上调可有效地降低β淀粉状蛋白诱导的氧化应激反应和H2O2依赖性神经细胞死亡[32]。Catino[33]等人在SH-SY5Y细胞系中证实阿魏酸可通过激活HO-1活性进而增加胆红素和CO的产生来抵消β-淀粉样蛋白诱导的氧化应激。同时，Piras S[34]等人证明Bach1依赖性HO-1能够在全反式维甲酸诱导的神经元损伤修复中提高其抗氧化反应的能力。Ye F[35]等人也证明HO-1的诱导表达对铅引起的中枢神经氧化损伤具有保护作用。此外，Barone E[36]等人证明吡哆醇在AD中的抗氧化作用的机制为上调HO-1和ROS的降低。

2.2 HO-1在帕金森症中的神经保护作用

帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是一种常见的中枢神经系统疾病，其发病机制主要是通过黑质多巴胺神经元的特异性变性影响肌肉运动[37]。Masaki Y[38]等人证明神经保护剂2'，3'-二羟基-4'，6'-二甲氧基查尔酮（DDC），通过上调神经胶质细胞中的Nrf2 / HO-1，能够保护多巴胺能神经元，并减轻6-OHDA诱导的帕金森样中枢神经系统损伤。同时，HO-1可以通过增加α-突触核蛋白和tau蛋白酶体降解，减少中毒性蛋白聚集体的积累[39]。此外，HO-1的激活还可以增强中枢神经系统中BDNF、GDNF等神经营养因子的表达，从而保护受损的神经细胞[40-42]。

2.3 HO-1在肌萎缩侧索硬化症中的神经保护作用

肌萎缩性脊髓侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一种由于遗传和非遗传性成分引起脊髓、脑干和初级运动皮层运动神经元变性为主要特征的多因素疾病[43]。有研究提出其细胞损伤并不仅局限于细胞结构的改变，氧化应激增加时神经营养支持减少和神经胶质炎症反应增加也是其病情发展的重要原因[44]。

Liu C[45]等人发现DATS可以激活Nrf2/HO-1信号通路，通过激活HO-1改善ALS后的神经损伤。Duan W[46]等人也发现姜黄素衍生物能够通过上调HO-1的表达来改善ALS后受损的神经功能。

2.4 HO-1在脑卒中的神经保护作用

近年来，由体内、外因素引起的脑卒中发病率正在逐年上升。但是目前临床尚无可行有效的方法能够改善损伤后的中枢神经功能。

Li D[47]等人发现紫檀芪通过上调HO-1表达量明显改善新生小鼠的缺血缺氧性脑损伤。Chen-Roetling J[48-49]等人在小鼠模型中发现，星形胶质细胞过表达HO-1可以改善脑出血后的预后状况。但是，Wang G[50]等人的研究则表明脑出血后的HO-1表达量的升高在不同病理时期有不同的作用，HO-1的上调在脑出血早期对氧化应激具有保护作用，而其在晚期的过表达可能导致脑出血患者神经功能障碍并出现毒性反应。Schallner N[51]则表明HO-1的过表达能够促进蛛网下腔出血后血液和血红素的清除。

3 HO-1在中枢神经系统中的损伤作用

虽然大量研究表明HO-1在多种中枢神经系统疾病中具有神经保护作用并有望成为可信的治疗靶点，但是也有研究认为HO-1能够引起神经营养不良性损伤，从而加速中枢神经系统疾病的病情恶化。最近的一项研究表明[52]，星形胶质细胞HO-1的激活可能介导脑梗塞后高血糖相关的神经细胞凋亡和疾病发生。

4 前景展望

HO-1上调能够大幅度提高神经细胞对病理生理刺激的适应能力，而其抗氧化，抗细胞凋亡和抗炎特性主要是通过其代谢产物的生物活性来实现的。然而，为了达到神经保护目的，HO-1上调之后需要平行激活其他多种酶类，例如胆绿素还原酶，这对于保证从胆绿素或铁蛋白和铁转运蛋白的重链产生胆红素至关重要，而HO-1衍生的游离铁则需要迅速清除灭活。

目前，关于HO-1在中枢神经系统疾病中的作用主要有神经保护和神经损伤两种观点，且两种方法均有充足的实验数据予以证明。我们更倾向于认为，HO-1在不同病理时期的表达具有截然不同的生物学效应。因此，对于中枢神经系统疾病不同病程阶段内HO-1表达量高低对疾病的影响将成为未来几年内重要的研究方向。如果能够精确调控不同病理发展时期HO-1的表达将会为中枢神经系统疾病的新药研发和其他临床治疗方法的发展提供新的契机。