接 力 赛

王拥军

若要说到科技狂人，Elon Musk（图1）绝对是最具“野心”的一位。尽管Musk的2018年颇为动荡——经历了股价狂跌，惹上了官司，还失去了特斯拉董事长的位置……不过如此多的麻烦缠身，却似乎并没有影响这位狂人的任性。

新的一年，Musk还是要雄心勃勃地“上天”。2018年底，Musk在自己的推特上分享了一张正在建造中的“星际飞船”的图片（图2）。这个曾用名为“BFR”猎鹰重型火箭的庞然大物预计在2019年进行飞行起降实验，并将在未来飞赴火星，进行太空探索。而建造中的飞船的亮相，又让饱受质疑的火星登陆计划成为了焦点。

早在2015年，美国航天局就公布了一份名为《美国航天局的火星之旅：开拓太空探索下一步》的报告，宣布了美国的火星探索计划，随后不久在同一年，Musk也公布了他的所谓的“火星殖民地”计划（图3）。不过，这项计划从提出之日起，就始终伴随着各种质疑，甚至还有人用“荒谬”这个很不友好的词来形容火星计划。

对于探索火星的意义，设立在美国弗吉尼亚阿灵顿的一家叫波多马克政策研究所的一位高级研究员Alden Munson曾经这样评价：这是对生命意义的探索。而这样的探索是回应人类一个共同的关注：在宇宙中我们（人类）是孤独的吗？这是基于现实的科研价值之上，关乎人类社群生命意义上的一个探索。

其实人类对未知世界的探索与研究，终极目标都是惠及人类族群的，是一个探索解决人类共同课题的进程。如果梳理近年来诺贝尔奖的奖项，来自不同国家、不同地区、不同研究机构的科学家共同获奖越来越成为趋势。随着传播技术与手段的进步，越来越多的研究信息被分享，而在一个科学发现的基础上，由来自不同国家的科学家接力完成一项或多项研究的故事并不鲜见。

图1 科技狂人Elon Musk

图2 正在建造中的星际飞船

图3 Elon Musk的太空探索公司

2003年2月，加拿大蒙特利尔临床研究所的科学家Nabil Seidah（图4）发现了一种新的人类前蛋白转化酶，其基因位于1号染色体的短臂上。

与此同时，法国巴黎内克尔儿童疾病（Necker-Enfants Malades）医院的Catherine Boileau（图5）领导的实验室一直在跟踪一个家族性高胆固醇血症的家庭。在弗明汉心脏研究（Framingham Heart Study，FHS）中发现，90%的家族性高胆固醇血症患者会罹患冠状动脉粥样硬化性心脏病，60%的患者会发生早死。Catherine Boileau的实验室在这个家族的部分成员中发现在第1号染色体上有一个突变，但一直无法确定相关基因。

两个实验室一拍即合，开始深度合作，研究进行得异常顺利，并在当年年底公布了他们的研究结果（图6），将目前被确定为前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type-9，PCSK9）的基因突变与这种情况联系起来。在他们的论文中，他们推测此基因突变可能使基因过表达。

同年，美国德克萨斯大学西南医学中心Helen Hobbs和Jonathan Cohen（图7）领导的实验室在小鼠身上发现了同样的蛋白质，并阐明了PCSK9参与调节低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）的全新途径。在法国发现的基因突变导致PCSK9过表达，从而抑制低密度脂蛋白受体，使携带这种基因突变的人群血中LDL-C水平增加。

2005年Helen Hobbs和Jonathan Cohen在Nature Genetics上报道了达拉斯心脏研究（Dallas Heart Study）基因测定的结果（图8）。此研究募集了3553例多种族的受试者，测序了其中血浆LDL-C水平远低于普通人的128例受试者（50%是非洲裔美国人）的PCSK9的编码基因，发现了2个无义突变（Y142X和C679X），这些突变可使血浆中LDL-C水平降低40%。证实了PCSK9的功能缺失基因突变可以显著降低血中LDL-C水平。

图4 加拿大科学家Nabil Seidah

图5 法国科学家Catherine Boileau

图6 加拿大、法国合作发现PCSK9基因

为了在更广泛人群中验证前期发现的PCSK9的功能，Helen Hobbs于是寻找更大的还可以合作的队列人群，很快找到了社区动脉粥样硬化风险研究（atherosclerosis risk in communities，ARIC）队列。ARIC队列是起源于1987年的一项社区队列研究，队列人群来自北卡罗莱纳、密西西比、明尼苏达和马里兰4个州共15 792例社区人群。其中在3363例黑人受试者中，2.6%的人发生了PCSK9无义突变，使LDL-C水平降低28%，心脏病发病风险降低88%。在9524例白人受试者中，3.2%的人有PCSK9基因变异，导致LDL-C水平降低15%，心脏疾病发病风险降低47%。2006年Helen Hobbs研究组在《新英格兰医学杂志》发表了基于ARIC队列的PCSK9研究结果（图9），这是PCSK9走向临床转化和应用的关键发现。

图7 美国科学家Helen Hobbs和Jonathan Cohen

图8 达拉斯实验室首篇PCSK9的研究

之后的一系列研究阐明了PCSK9和血脂之间的关系。PCSK9是一种分泌型丝氨酸蛋白酶，可导致肝细胞表面LDL受体减少，进而使肝细胞对LDL-C颗粒清除能力下降，导致血胆固醇升高。PCSK9功能缺失之后，LDL受体不会被降解，从而保持了对血液中胆固醇分子的极端敏感性。这种敏感性信息反馈给肝脏细胞的结果就是不需要努力去合成胆固醇了，因而胆固醇的合成被强有力地抑制，最后导致血液中胆固醇水平的下降。从药物研发角度看，抑制PCSK9是降低LDL-C水平的合理治疗靶点。

2012年《新英格兰医学杂志》报道了首个PCSK9单克隆抗体用于健康志愿者和无家族性高胆固醇血症受试者的LDL-C研究，取得了良好的实验室终点效果（图10）。自此，降低胆固醇的PCSK9抑制剂的时代正式到来，抗PCSK9药物迅速成为降脂治疗研究的热点，众多药物研发机构和制药公司纷纷加入抗PCSK9药物的研发大军中。

图9 基于ARIC队列的PCSK9研究结果

图10 抗PCSK9单克隆抗体降低LDL-C的早期人群试验

2015年，美国食品及药品管理局先后批准了法国赛诺菲公司抗PCSK9单克隆抗体阿仑珠单抗（Alirocumab）和美国安进公司抗PCSK9单克隆抗体依洛尤单抗（Evolocumab）上市，PCSK9调节血脂从概念和理论正式步入临床实践。

2016年11月9日，被称为豪华版“诺贝尔奖”的“科学突破奖”（Breakthrough Prize）在美国揭晓，其中Helen Hobbs因为在PCSK9方面的杰出贡献而获奖（图11）。获奖原因：发现人类基因变异会改变胆固醇及其他脂质的水平和分布，为心血管和肝脏疾病的预防提供了新的见解。颁奖词中称她的工作是基因组时代转化医学研究的典范。

PCSK9的基因突变位点和拮抗药物的发现开创了调脂治疗和抗动脉粥样硬化治疗的新时代，也为生物医药产业带来了每年上百亿美元的新市场。从基因位点发现到新药走向市场只用了十年左右的时间，这不能不说是新药研发和转化医学的一个奇迹。而辉煌的背后，我们看到的是科学家敏锐的眼光和合作精神，整个过程就像一场接力赛，而赛棒在一个又一个实验室之间、一个国家又一个国家之间、基础和临床之间、科学家和产业之间无间断的传递，这就是今天医学大科学研究的鲜明特征。

图11 手捧科学突破奖杯的Helen Hobbs

下一个赛程已经开始，新的接力赛在等待优秀的赛手，终点是人类健康的梦想。