黏液瘤性颅内多发动脉瘤的发病率分析

刘龙奇，赵元立，苏亦兵，王昊，叶迅，陈晓霖，马力，王科大

心房黏液瘤是最常见的原发性心脏肿瘤[1]，黏液瘤通常单发，目前所报道的多发黏液瘤病例极少，临床表现为栓塞和神经系统症状，中枢神经系统受累病例可达26%[2-6]，而其中最主要表现为缺血性卒中[4，6-7]。左心房黏液瘤引起脑栓塞的报道很多，但黏液瘤切除术后导致延迟动脉瘤形成则比较罕见。颅内多发动脉瘤是心房黏液瘤的迟发性神经系统并发症，目前为止，对于黏液瘤性动脉瘤的认识大多来自个案报道或回顾性研究，但关于其确切的发病机制及自然病史仍不清楚。在目前所有报道的病例中，颅内动脉瘤既可保持稳定、不变[8-12]，也可呈渐进性增大扩张以及新发动脉瘤[8，13-14]，所报道的心房黏液瘤从手术切除到确诊颅内动脉瘤潜伏期的长短也有较大差异。颅内多发动脉瘤可能在黏液瘤手术之前即被确诊，亦可能在术后多年后才被发现[8，14-16]，更多学者认为颅内动脉瘤的形成是发生在心房黏液瘤切除术之后[16-18]。虽然手术切除心脏原发病灶可以有效预防早期神经系统栓塞症状，但是并不能完全避免颅内动脉瘤形成等迟发并发症[13，19]，对于心房黏液瘤所致颅内动脉瘤的治疗也没有明确有效的治疗方案及标准。就目前所报道数据，心房黏液瘤患者中颅内动脉瘤发病率远高于普通人群。但黏液瘤性动脉瘤的确切发病率并不明确，亦缺乏相关回顾性研究报道[20]。因此，本项研究旨在探究颅内动脉瘤在具有明确心房黏液瘤病史人群中的发病情况。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象 选择2002年1月-2009年12月在北京安贞医院因左心房黏液瘤行手术切除肿瘤，并经术后病理证实诊断的患者。入组标准：①经病理学诊断为黏液瘤患者；②黏液瘤位于左心房；③无起搏器和钢板、螺丝钉置入等，可接受磁共振成像检查；④向患者告知疾病相关情况，征得同意者。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料收集 对纳入患者的性别、年龄、病理学诊断结果、术后时间、神经系统功能等临床资料进行收集整理。

1.2.2 随访 电话随访，要求纳入患者到北京天坛医院行全脑数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）、计算机断层扫描血管成像（computed tomography angiography，CTA）或磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）检查，或于其当地医院行以上影像学检查后反馈其检查结果，筛查黏液瘤性颅内动脉瘤的发病情况。

1.2.3 质量控制方法 ①黏液瘤性颅内多发动脉瘤定义为具有明确黏液瘤病史，并经神经影像学检查确诊为颅内动脉瘤的患者。②影像学检查采取统一标准，并在影像学诊断的基础上请一名脑血管病专业的具有10年以上资历的神经外科医师验证诊断。③本课题将严格根据以上定义，对具有明确黏液瘤病史的患者进行随访观察。

1.3 结果处理 黏液瘤性颅内多发动脉瘤的发病率为经影像学检查诊断为颅内动脉瘤，并经高年资神经外科医师验证诊断的病例数除以所有同意并行影像学检查的病例数。

2 结果

83例患者中，男26例，女57例，年龄9～72岁，平均48岁。通过电话随访，获取患者性别、年龄、病理学诊断结果、术后时间、神经系统功能等资料，其中48例（58%）完整获取其术后病历资料。48例患者中有3例（6%）死亡，其中1例死因是术后3年颅内动脉瘤破裂导致脑出血。32例患者拒绝接受影像学检查，在接受影像学检查的13例患者中，10例为女性，平均年龄42岁，2例诊断为颅内动脉瘤。

患者1，16岁，女性，13岁因左心房黏液瘤行手术切除原发病灶并病理证实诊断，于北京天坛医院行DSA诊断为颅内多发动脉瘤，可见双侧大脑前动脉、左侧大脑中动脉、左侧大脑后动脉远端多发梭形异常血管充盈，右侧大脑中动脉远端分支可见多发梭形异常血管充盈，左侧大脑后动脉远端分支可见梭形异常血管充盈（图1）。主诉发作性头晕伴肢体活动障碍。

患者2，45岁，女性，35岁因左心房黏液瘤行手术切除原发病灶并病理证实诊断，于外院行CTA诊断为颅内多发动脉瘤，基底动脉远端及两侧大脑后动脉近端动脉瘤，左侧大脑后动脉动脉瘤，左侧大脑中动脉分支处动脉瘤（图2）。无神经系统症状和体征。

3 讨论

心房黏液瘤是最常见的原发性心脏肿瘤[1]，根据尸检结果，预测其人群发病率为0.0017%～0.19%[21]，国外资料显示75%位于左心房，20%位于右心房，5%位于其他部位。儿童到老年人均可发病[2-3，22]，好发年龄为30～50岁，女性多见[3-5，23]。黏液瘤通常单发，目前所报道的多发黏液瘤病例极少。临床表现为栓塞和神经系统症状，心脏和全身一般症状不明显，中枢神经系统受累病例可达26%[2-6]，而其中最主要表现为缺血性卒中[4，6-7]。左心房黏液瘤引起脑栓塞的报道很多，但黏液瘤切除术后导致延迟动脉瘤形成则比较罕见。

心房黏液瘤远期并发症包括颅内动脉瘤形成、脑内或蛛网膜下腔出血及颅内占位[6-7]。在合并中枢神经系统症状的心房黏液瘤患者中，约17%的病例出现脑出血[6]，其可能原因为颅内动脉瘤破裂。Claudia Stöllberger等[24]建议对此类病例应尽早手术切除心房黏液瘤，恢复心脏功能，避免肿瘤发生恶变，减少肿瘤栓子脱落堵塞房室瓣开口或远处播散栓塞，并利用影像学手段对其颅内动脉瘤进行随访观察。

本文旨在研究在具有明确心房黏液瘤病史的人群中颅内动脉瘤的发病率，最终接受影像学检查的13例患者均无认知功能障碍，其中2例患者经DSA或CTA确诊颅内动脉瘤，1例患者在心房黏液瘤切除术后3年因颅内动脉瘤破裂出血导致死亡，黏液瘤性颅内多发动脉瘤发病率为21%（3/14）。

左房黏液瘤引起脑栓塞的报道很多。但黏液瘤切除术后导致延迟动脉瘤形成则比较罕见。

自1894年Marchand首次报道左心房黏液瘤性颅内多发动脉瘤以来，国际上发表了数篇关于此类病例的个案报道[8-9，12-15，17，20，25-29]，以及回顾性研究[3-4，6-8，24-25]。目前对于黏液瘤性颅内多发动脉瘤尚缺乏标准统一的治疗方案，虽然切除心脏原发病灶可以有效避免心脏症状及体循环栓塞风险，但是对于颅内动脉瘤的形成并无明显效果。

目前所报道的黏液瘤性颅内多发动脉瘤的发病率仍存在很大争议。Vivien H Lee等[7]回顾性分析了74例具有明确心房黏液瘤病史的患者，发现其中9例具有神经功能缺损症状，其中1例颅内动脉瘤破裂出血，发病率为11%（1/9）。Elif Ekinci等[6]回顾了113例具有神经功能缺损症状的患者，其中6例来自作者所在中心，107例为查阅文献所得，发现11例颅内动脉瘤患者，发病率为10%（11/113）。Seung-Jae Lee等[4]报道在具有明确黏液瘤病史的人群中颅内动脉瘤发病率为2%（1/59），而在同时具有中枢神经系统栓塞症状和左心房黏液瘤的人群中，发病率为8%（1/13）。Laurent Pinede等[3]在29例因心房黏液瘤接受治疗且合并神经系统症状的患者中发现3例（10%）颅内动脉瘤。Eglė Tamulevičiūtė等[8]在回顾分析、对比一个涵盖2246例颅内动脉瘤患者的数据库和一个涵盖40例左心房黏液瘤患者数据库中发现，有1例患者同时存在于两个数据库中。

图1 患者1数字减影血管造影检查结果

图2 患者2计算机断层扫描血管成像检查结果

本研究黏液瘤性颅内多发动脉瘤发病率较之前文献所报道高，可能原因为本研究应用现代影像学技术检查经病理证实为左心房黏液瘤的患者中颅内动脉瘤的阳性率，而之前所发表的回顾性研究文献中诊断颅内动脉瘤缺乏影像学证据，这就使得一部分无明显神经功能缺损的未破裂颅内动脉瘤被漏诊。另外，本文所选取的样本均为左心房黏液瘤患者，更易引起栓塞症状和颅内动脉瘤形成[6]。

就目前研究所知，黏液瘤性颅内多发动脉瘤较普通人群中颅内动脉瘤发病率高。Monique Hm Vlak等[30]报道普通人群中未破裂颅内动脉瘤患病率为3%。有文献报道在＞30岁人群中，颅内动脉瘤发病率为4%～6%[31]。Tae Yeon Jeon等[32]、Toru Horikoshi等[33]和Monique Hm Vlak等[30]分别报道颅内动脉瘤发病率为5%、3%、2%，而在前瞻性和回顾性血管造影检查的研究中发病率分别为6%和4%[34]。显而易见，未破裂的黏液瘤性颅内多发动脉瘤发病率高于普通人群中未破裂颅内动脉瘤发病率。

黏液瘤性颅内动脉瘤通常多发，纺锤形，多位于颅内3～4级动脉分支远端[8，25]。本研究中2例诊断为颅内动脉瘤患者，一例完全符合之前文献所总结的特征，另一例颅内动脉瘤虽为多发，但其中直径较大动脉瘤位于中动脉分叉处且为囊状，另一动脉瘤位于基底动脉远端，且形状不规则，目前已发表的文献中虽有类似报道，但并不常见[8，14，25]。Mehmet Birhan Yilmaz等[14]报道了1例黏液瘤性颅内多发动脉瘤位于大脑中动脉近端。Qifu Li等[9]报道1例黏液瘤性颅内多发动脉瘤患者，其颅内动脉近端、远端均受累。Vivien H Lee等[7]报道了1例黏液瘤性颅内多发动脉瘤位于左颈内动脉段，直径3 mm，囊状。

关于黏液瘤性颅内多发动脉瘤与脑梗死的相关性已有报道[8]，在本研究中，1例患者因心房黏液瘤切除术后3年颅内动脉瘤破裂致出血而死亡。虽然黏液瘤性颅内多发动脉瘤可长时间保持稳定不变[3，12，20，28]，但也有报道其可能持续增长[7-8，13，25，29]，甚至破裂出血[8，14，17]。

病理学研究认为，心房黏液瘤大体组织标本为质软松脆，灰白色，果冻或凝胶样，肿瘤组织表面凹凸不平。Paul F. J. New等[35]详尽描述了其病理学特征，灰白色黏液瘤组织将颅内微小动脉完全填塞，血管壁受损严重；瘤栓还能以附着在颅内较粗大血管的形式，侵蚀穿透血管壁内膜弹性层，表现为向外囊性扩张，向腔内呈向心性狭窄；其组织来源可能为内皮细胞、心内膜肌型细胞、胚胎性或多潜能间叶组织。Ernesto E. Salcedo等[36]和Hikaru Oyama等[19]通过免疫组化研究发现黏液瘤组织波形蛋白和S-100的染色阳性率高，更支持其来源于一类具有多种分化潜能的间叶细胞。

目前对于黏液瘤性颅内多发动脉瘤的形成机制仍存在争议。一种学说认为左心房黏液瘤在血流冲击作用下肿瘤细胞栓子脱落，并随血液经体循环进入颅内血管，由于颅内动脉远端末梢管腔直径小，造成瘤栓附着在局部微小动脉壁上，导致血管内皮损伤、瘢痕形成，继而引起颅内动脉瘤形成。肿瘤组织主要穿透内弹性层，肌层受累最严重，某些血管阶段整个基层被肿瘤组织破坏、替代，这样可使得其在造影时不仅像真的动脉瘤一样呈瘤样扩张，还有造影剂明显滞留的表现。种植在颅内血管内壁的肿瘤细胞有不同的生物学行为，不同的生长速度、方式，既可处于生长休眠状态也可细胞坏死，这些可以解释迟发性病变以及多样的动脉瘤形态。这种概括和假设可以用来解释目前看到的各种临床表现和影像学变化，但仍然缺乏足够的证据。

本研究不足之处在于入组病例数较少，仍需进一步大规模回顾性研究进行验证。本文结果显示颅内动脉瘤在具有明确左心房黏液瘤病史人群中的发病率为21%，在此特定人群中，颅内动脉瘤发病率较普通人群高。本文建议，对于心房黏液瘤特别是左心房黏液瘤患者，不仅应该将头颅计算机断层扫描作为常规检查项目，更应考虑应用MRA、CTA或DSA等影像学手段筛查颅内动脉瘤发病情况。反之，对于颅内多发动脉瘤，特别是动脉瘤形状为纺锤形，位于颅内3～4级动脉分叉远端，应行心脏彩色超声以排除心脏黏液瘤。由于黏液瘤性颅内多发动脉瘤的自然史尚不清楚，国内外对此尚无统一的治疗方案。本文中两例黏液瘤性颅内多发动脉瘤患者不具备手术指征，采取保守治疗，定期复查心脏超声及脑血管造影。