1、2枚SLN阳性乳腺癌患者的NSLN转移预测

阿米娜·麦麦提艾力，吴迪，夏木斯叶·木依都力，王晓珍，刘海盟，范志民

（1.吉林大学白求恩第一医院 乳腺外科，吉林 长春 130021；2.浙江大学 公共卫生学院，浙江 杭州 310058）

美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）指南提出，符合ACOSOG-Z0011试验纳入标准的，即未接受新辅助治疗、cT1No、cT2No、行保乳手术、术后接受全乳放疗及全身治疗的1、2枚前哨淋巴结（sentinel lymph node, SLN）阳性乳腺癌患者可免除腋窝淋巴结清扫术（axillary lymph node dissection, ALND）[1-2]。但不完全符合ACOSOG-Z0011试验纳入标准的1、2枚SLN阳性患者是否可以安全的免除ALND仍然是研究热点。我国约20%乳腺癌患者接受保乳手术，因此ASCO指南在我国有一定局限性[3]。纪念斯隆凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSKCC）的非前哨淋巴结（non-sentinel lymph node, NSLN）转移预测模型得到广泛验证，但其在亚洲各中心的效果并不一致[4-8]。本研究一方面探索可预测1、2枚SLN阳性患者NSLN转移的风险因素，另一方面验证MSKCC模型在吉林大学白求恩第一医院乳腺外科接受手术治疗患者中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2010年4月—2017年10月于吉林大学白求恩第一医院乳腺外科行前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy, SLNB）证实1、2枚前哨淋巴结阳性，并进一步行ALND的乳腺癌患者409例。纳入标准：①临床分期T1、T2，影像学和查体证实腋窝淋巴结阴性；②通过术前空心针穿刺活检或术中冰冻切片病理确诊为乳腺癌；③未接受新辅助化疗或内分泌治疗；④SLNB成功并且病理确诊存在1、2枚SLN阳性；⑤立即行ALND或延期行补充性ALND（complement axillary lymph node dissection, cALND）；⑥乳腺手术方式包括乳房全切和保乳术。排除计算MSKCC模型数据不完整的患者。最终，294例患者纳入本研究。入组患者中位年龄51岁，SLNB检测到SLN中位数3（1～11）枚。74例患者有1枚SLN转移，220例患者有2枚SLN转移。其中238例SLN有宏转移，51例SLN有微转移，5例SLN有孤立肿瘤细胞转移。本研究中，80.3%（236/294）患者接受乳房全切术，只有20.9%（58/294）患者接受保乳术。纳入患者按中国乳腺癌诊疗指南与规范（2017年版）[9]接受术后辅助治疗。患者均知情并同意自己的相关信息被用于本研究。

1.2 方法

SLNB的示踪方法包括亚甲蓝、亚甲蓝联合吲哚菁绿及亚甲蓝联合放射性核素。术中冰冻切片病理确诊SLN转移的患者立即行ALND，术中SLN阴性而术后经过石蜡病理确诊SLN转移的患者，延期行cALND。术后SLN、NSLN行常规HE染色病理检查，诊断中不应用免疫组织化学检测是否SLN阳性。

1.3 诊断标准

按照第7版AJCC指南[10]，SLN转移被分为宏转移（转移灶最大径＞2.0 mm）、微转移（转移灶最大径＜0.2～2.0 mm）及孤立肿瘤细胞转移（转移灶最大径≤0.2 mm）。行免疫组织化学检测雌激素受体（estrogen receptor, ER）、孕激素受体（progesterone receptor, PR）、人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2, HER2）及 Ki-67表达情况。HER-2受体（+++）视为阳性，如果HER-2（++）则行荧光原位杂交技术检测。参考2015年的圣加仑会议共识，将分子分型划分为Luminal A型、Luminal B型、HER2过表达型及三阴型乳腺癌[11]。

1.4 MSKCC模型的验证

登录MSKCC网站（http：//www.mskcc.org/nomogram），在线输入是否行术中冰冻切片、前哨病理检测方法、肿瘤原发灶大小、多灶性、病理类型、肿瘤组织学分级、阳性前哨淋巴结数、阴性前哨淋巴结数、雌激素受体情况及脉管浸润等变量，计算每个患者NSLN转移的预测值。描绘受试者工作（receiver operating characteristic, ROC）并计算曲线下面积（area under the ROC curve, AUC）、敏感性及特异性等指标，评价MSKCC模型的预测能力。

1.5 统计学方法

数据分析采用SPSS 20.0统计学软件，计数资料以率（%）表示，比较用χ2检验，影响因素的分析采用Logistic回归模型，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 NSLN转移的相关因素

294例患者中NSLN转移86例（29.3%），无NSLN转移208例（70.7%）。脉管癌栓是否阳性、阳性SLN数/总SLN数比值比较，差异有统计学意义（P＜0.05）（见表1）。以单因素分析中差异有统计学意义的2个因素作为自变量，NSLN是否转移作为因变量做Logistic回归分析。Logistic回归分析引入水准为P=0.05，剔除水准为P=0.10。结果显示，脉管癌栓、阳性SLN数/总SLN数=1是NSLN转移的独立危险因素（P＜0.05）（见表 2）。

表1 不同影响因素患者的NSLN阳性率比较 例（%）

续表1

表2 NSLN转移的Logistic回归分析参数

2.2 MSKCC模型的预测能力

根据MSKCC模型计算每位患者NSLN转移风险值并绘制ROC曲线，其AUC为0.643[（95%CI：0.574，0.711）P=0.000]（见附图）。当预测模型的截断值取13.5%时，预测模型的敏感性和特异性低，分别为66.3%和59.1%，假阴性率较高，为33.7%。

附图 MSKCC模型验证乳腺癌患者NSLN转移的ROC曲线

3 讨论

目前，SLNB已替代ALND成为腋窝临床阴性患者腋窝淋巴结分期的主要手段[12]。ALND一直是SLN阳性患者的首选手术方式[13]。然而，实际上40%～60% SLN阳性的乳腺癌患者并无NSLN转移[14]。仅有1、2枚SLN阳性的患者NSLN转移概率相对更小[15]。对于无NSLN转移的患者，ALND既不会带来更多的治疗获益，也无益于腋窝淋巴结状态的评估，还会带来更多的术后并发症。

本研究结果显示，1、2枚SLN阳性患者脉管癌栓是预测NSLN转移的独立因素。脉管癌栓阴性患者只有18.6%存在NSLN转移，而在阳性患者中有35.9%存在NSLN转移。脉管癌栓的存在表明，癌细胞在增殖、侵袭及转移过程中出现异常凝血，形成血栓，从而引起淋巴及血液系统的功能障碍[16]。脉管癌栓不仅与乳腺癌患者淋巴结转移有关，而且提示远处转移及预后不良[17]。本研究也证实了这一点，有脉管癌栓的1、2枚SLN阳性患者中NSLN发生转移的概率高于脉管癌栓阴性患者。

阳性SLN数目/总SLN数目的比值也是预测1、2枚SLN阳性患者存在NSLN转移的重要因素。BARRANGER等[18]的研究表明，该比值＜0.5时，NSLN转移率只有5.9%，而0.5～＜1.0和1.0两组中，NSLN转移率分别为34%和59%。黄佳慧等[19]也发现，该比值≥0.5的患者出现NSLN转移的风险是＜0.5的3倍。本研究中，该比值=1组出现NSLN转移率为42.4%，＜1组则为26.0%，与上述研究结果一致，即阳性SLN数/总SLN数比值越高，存在NSLN转移的可能性越大。

当患者同时具备脉管癌栓阳性、阳性SLN数/总SLN数=1这2个因素时，60%（21/35）患者存在阳性NSLN，这是Z0011试验中NSLN阳性率（27.3%）的2倍以上。因此在临床中遇到患者同时存在这2项危险因素时，可积极进行ALND。

以预测值13.5%作为判断高危和低危的最佳临界值的时候，294例患者中152例属于低危组，其中123例实际上没有NSLN转移，29例有NSLN转移；142例属于高危组，其中有56例有转移，86例实际上没有转移，假阴性率为33.7%，AUC值为0.643。KUO[5]、QIU[6]和黄佳慧等[7]验证结果显示，其AUC值分别为0.73、0.738和0.67。因此，笔者认为在中国乳腺癌患者中应用该模型前需进行更多的验证。

不同示踪方法检测SLN时，其假阴性率是否有差异目前还有争议[20]。本研究没有使用同一种示踪方法，其SLNB成功率和假阴性率的不同可能会影响研究结果。

综上所述，阳性SLN数/总SLN数=1、脉管癌栓阳性是预测1、2枚SLN阳性乳腺癌患者存在NSLN转移的重要指标。