女性生育子女数量与糖尿病发病风险的前瞻性研究

程筱玲，万 沁，邓偲婕

糖尿病是一种常见慢性病，近年来患病率增长迅速，已成为世界范围内的严重公共卫生问题。根据近期流行病学调查结果，我国成年人的糖尿病患病率为10.9%，患病人数约为1.1亿［1］，糖尿病人数已位列全球第一［2］。因此，探讨糖尿病发病的危险因素，进行及早预防和控制十分必要。生育是几乎所有女性的必经之路，对母体内环境和代谢状态均有长远影响，是慢性病研究领域的关注热点之一［3-5］。目前，关于生育与糖尿病发病间相关性的研究仍存在争议，有研究结果显示生育与糖尿病发病间存在相关性，但也有研究未发现二者间具有相关性［6-9］。我国自2015年开始全面放开二孩政策，生育几胎的问题成为各个家庭的关注焦点，虽然我国有较为严格的生育政策，但受传统思想的影响，部分贫困家庭仍存在严重超生现象。TIAN等［6］以我国大陆地区女性为研究对象进行横断面研究，发现多胎次生育是我国女性糖尿病发病和空腹血糖（FPG）升高的危险因素，但目前我国关于生育子女数量对血糖水平影响的报道仍然较少。因此，本课题组对1 815例非糖尿病女性进行了为期5年的随访研究，以探讨我国女性生育子女数量与糖尿病发病风险的关系，从而为糖尿病的防治提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 从2011年4—11月参与“四川泸州地区2型糖尿病患者肿瘤发生风险的流行病学调查”［10］的1万例受试者中，筛选出符合本研究标准的非糖尿病女性受试者1 815例，包括正常糖耐量者1 120例（61.71%）、糖尿病前期者695例（38.29%）。纳入标准：（1）年龄≥40岁；（2）在本地居住时间≥5年；（3）自愿接受随访，并签署书面知情同意书。排除标准：（1）妊娠期女性；（2）行动不便；（3）既往有明确糖尿病史、妊娠糖尿病史；（4）近期服用过影响血糖的药物；（5）基线和随访资料不完全。本研究经西南医科大学附属医院伦理委员会审核批准。

1.2 诊断标准 根据《中国2型糖尿病防治指南（2013年版）》：（1）以FPG≥7.0 mmol/L和/或口服葡萄糖耐量试验2 h血糖（OGTT 2 hPG）≥11.1 mmol/L为患有糖尿病；（2）以正常糖耐量、糖尿病前期为非糖尿病，正常糖耐量即FPG＜6.1 mmol/L且OGTT 2 hPG＜7.8 mmol/L，糖尿病前期即6.1 mmol/L≤FPG＜7.0 mmol/L和 /或 7.8 mmol/L≤ OGTT 2 hPG＜11.1 mmol/L［11］。

1.3 研究方法 根据受试者自我报告的生育子女数量，将其分为1胎组（n=1 115）、2胎组（n=403）、3胎组（n=173）、≥4胎组（n=124），生育子女数量为活产总数，不包括自然流产或终止妊娠。分别于基线时、随访时（2016年6—11月）对4组受试者进行问卷调查、体格检查及实验室指标检测。

1.3.1 问卷调查和体格检查 （1）问卷由课题组自行设制，主要内容包括：姓名、年龄、文化程度、吸烟史、饮酒史、糖尿病家族史、生育子女数量、哺乳史等。其中，以连续或累积吸烟≥6个月为有吸烟史，包括偶尔吸烟（＜1支/d、＞4次/周）、经常吸烟（≥1支/d）；以偶尔饮酒（＜1次/周）、经常饮酒（每周饮酒）为有饮酒史，以过去12个月中饮酒＜1次/月为无饮酒史。（2）测量受试者身高、体质量、腰围、臀围、血压、脉搏，计算BMI、腰臀比，血压连续测量3次后取平均值。

1.3.2 实验室指标检测 受试者禁饮、禁食≥8 h后，抽取静脉血检测FPG；给予75 g无水葡萄糖溶于30 ml水中，嘱受试者5 min内饮完，2 h后抽取静脉血，检测OGTT 2 hPG。FPG、OGTT 2 hPG均通过Optium Xceed 121全自动生化仪采用己糖激酶法检测。其他检测指标还包括糖化血红蛋白（HbA1c）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），其中HbA1c采用离子交换高压液体色谱法（HPLC）检测，血脂指标采用日立7600自动生化免疫分析仪检测。

1.3.3 质量控制方法 开展调查前，对所有调查员进行严格的问卷调查、体格检查培训及实验室检测技术质量控制，试行预调查至合格率达100%。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析。呈正态分布的计量资料以s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验；基线与随访资料比较采用配对t检验；两组间比较采用两独立样本t检验。呈非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）〔M（QR）〕表示，多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验，组间两两比较采用Nemenyi法；基线与随访资料比较采用Wilcoxon符号秩检验；两组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。非糖尿病女性受试者转变为糖尿病的影响因素分析采用多因素Logistic回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义，4组计数资料组间两两比较调整检验水准为0.008 3。

2 结果

2.1 4组基线资料比较 4组有吸烟史者比例、BMI、腰臀比、舒张压、脉搏、TC、LDL-C、HDL-C比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；4组年龄、文化程度高中以下者比例、有饮酒史者比例、有糖尿病家族史者比例、有哺乳史者比例、收缩压、HbA1c、TG比较，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

2.2 4组随访时血糖转变情况

2.2.1 4组基线、随访时FPG、OGTT 2 hPG比较 基线时，4组间FPG、OGTT 2 hPG比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。随访时，4组间FPG比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；4组间OGTT 2 hPG比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。4组随访时FPG与基线时比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；随访时OGTT 2 hPG与基线时比较，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

2.2.2 4组基线、随访时血糖情况比较 （1）随访时，1 815例受试者中，正常糖耐量1 039例（57.24%）、糖尿病前期610例（33.61%）、糖尿病166例（9.15%）。4组受试者随访时血糖转变情况比较，差异有统计学意义（χ2=52.519，P＜0.05）。（2）4组受试者转变为糖尿病比例比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；其中，3胎组受试者转变为糖尿病比例与1胎组和2胎组比较，≥4胎组受试者转变为糖尿病比例与1胎组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。4组受试者转变为糖尿病的年转变率分别为1.32%、1.94%、3.93%、3.06%（见表3）。

2.2.3 不同年龄受试者随访时转变为糖尿病比例比较＞60岁正常糖耐量者随访时转变为糖尿病比例与≤60岁者比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；＞60岁糖尿病前期者随访时转变为糖尿病比例与≤60岁者比较，差异有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

2.3 非糖尿病女性受试者转变为糖尿病的影响因素分析

2.3.1 是否转变为糖尿病受试者的基线资料比较 转变为糖尿病者的年龄、文化程度高中以下者比例、生育子女数量、BMI、收缩压、舒张压、HbA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C与未转变为糖尿病者比较，差异有统计学意义（P＜0.05，见表5）。

表2 4组基线、随访时FPG、OGTT 2 hPG比较（mmol/L）Table2 Comparison of the fasting plasma glucose and 2-hour plasma glucose levels after an oral glucose tolerance test during the follow-up period between the 4 groups

表3 4组基线、随访时血糖情况比较〔n（%）〕Table3 Comparison of the blood glucose status of 4 groups at baseline and follow-up period

表1 4组基线资料比较Table1 Comparison of baseline characteristics among 4 groups

2.3.2 非糖尿病女性受试者转变为糖尿病影响因素的多因素Logistic回归分析 以随访时是否转变为糖尿病为因变量（赋值：否=0、是=1），以年龄、文化程度、BMI、收缩压、舒张压、HbA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C为调整变量（赋值：文化程度，高中以下=1、高中及以上=2，其他指标以实际值纳入），以生育子女数量为自变量（赋值：1胎=1、2胎=2、3胎=3、≥4胎=4），进行多因素Logistic回归分析。结果显示，生育子女数量是受试者随访时转变为糖尿病的影响因素（P＜0.05），生育3胎者转变为糖尿病的风险是生育1胎者的2.355倍〔95%CI（1.474，3.761）〕，生育4胎者转变为糖尿病的风险是生育1胎者的1.860倍〔95%CI（1.058，3.270），见表6〕。

表4 不同年龄受试者随访时转变为糖尿病比例比较〔n（%）〕Table4 Percentage of women developing type 2 diabetes during the follow-up period by age

表5 是否转变为糖尿病受试者的基线资料比较Table5 Baseline data of women who developed type 2 diabetes and those did not during the follow-up period

表6 非糖尿病女性受试者转变为糖尿病影响因素的多因素Logistic回归分析Table6 Multivariate Logistic regression analysis of the factors associated with subsequent development of type 2 diabetes in women aged ≥40 by parity

3 讨论

3.1 生育子女数量与糖尿病发病风险的关系 既往关于生育子女数量与糖尿病发病风险之间关系的横断面研究较多，但结论尚存在争议［6-9］，与此有关的队列研究也并未得出统一结论。如MANSON等［12］对30～55岁非糖尿病女性开展的12年随访研究结果显示，在调整年龄和BMI后，并未发现生育子女数量与糖尿病发病之间有明显关系。GUNDERSON等［13］发现，在18～30岁无糖尿病或糖调节受损的女性中，对于妊娠期间未患妊娠糖尿病的女性，1胎或多胎不会增加糖尿病的发病率，但妊娠期间若患有妊娠糖尿病，分娩后则易患糖尿病，提示妊娠糖尿病史在血糖转归方面是一个重要的影响因素，而本研究排除了具有妊娠糖尿病史的女性。NAVER等［14］对研究对象进行年龄分层后发现，在＜33岁女性中，生育2、3、≥4胎的女性被诊断为糖尿病的风险较生育1胎者高〔RR（95%CI）分别为1.6（1.1，2.3）、2.8（1.8，4.3）、2.5（1.3，4.8）〕；而在≥33岁女性中，生育2胎者的糖尿病发病风险明显下降〔RR（95%CI）=0.7（0.6，0.9）〕，但≥4胎者的发病风险仍明显高于生育1胎者。上述研究中对于≥33岁者的研究结果与本研究对≥40岁者的研究结果相似，生育2胎者可能不会增加糖尿病的发病风险，而生育3胎和≥4胎者的发病风险明显高于1胎者。MUELLER等［15］以新加坡华人女性为研究对象，发现生育次数的增多可以增加2型糖尿病的发病风险，与本研究结果一致。虽然目前的研究尚存在争议，但不可否认生育对女性健康产生了重要而持久的影响，目前研究结论不一致的原因可能为受到了多种混杂因素的调控，如年龄、种族及体质量等。本研究中，年龄是一个混杂因素，生育次数较多的女性年龄也较大，这与我国国情密切相关，从新中国成立初期到改革开放后我国生育政策发生了较大变化，这也不可避免地使研究受到了年龄因素的影响。于是本研究针对年龄因素进行了分层分析，发现糖尿病前期人群中＞60岁者的糖尿病发病风险高于≤60岁者，而在正常糖耐量人群中＞60岁者的糖尿病发病风险与≤60岁者无差异，这可能与本研究中糖尿病前期例数较少有关。

3.2 生育数量影响糖尿病发病的原因 （1）社会因素：随着社会-心理-生物医学模式的出现，社会心理因素对疾病的影响越来越受到重视，经济收入、心理压力等在妊娠和糖尿病之间产生了重要影响，子女数量的增多需要更多的经济收入，因此承受着更大的心理压力，女性因存在生理期、更年期等，情绪敏感，抗压能力较弱，间接增加了糖尿病的发病风险。（2）生活方式的改变：妊娠期间的女性普遍热量摄入较高，体力活动减少，久坐的生活方式会导致更高的BMI［6］，肥胖风险增加，从而促进了胰岛素抵抗和糖尿病的发展，随着妊娠次数的增多上述影响进一步加深。（3）生物学机制：妊娠伴随着全身炎性状态和胎盘氧化应激水平增加，从而加重胰岛素抵抗［16］，此外妊娠期间分泌的妊娠激素（如胎盘生长激素、胎盘催乳素、循环胰岛素样生长因子-Ⅰ），可促进胰岛素抵抗和胰腺细胞增殖，随着生育子女数量的增多，伴随着妊娠次数的增加，外周组织的胰岛素抵抗也会随之加重［14］，并在产后多年持续影响着女性健康。

3.3 本研究结论及不足 综上所述，多次分娩（≥3胎）可能会增加中老年女性糖尿病的发病风险，而糖尿病作为一种遗传性疾病，具有明显的家族聚集性，这也增加了子女及后代的糖尿病发病风险，未来女性在生育子女数量上以1～2胎为宜，可预防性降低糖尿病发病风险。研究的不足之处：（1）样本量相对较小，未考虑种族地域之间的差异，还需大样本研究加以证实；（2）未纳入家庭经济收入、生育前后体质量的变化、炎性因子等影响因素；（3）未纳入从未分娩、无生育能力的女性，这些均需要在以后的研究中进一步完善。

作者贡献：程筱玲进行文章的构思与设计、数据整理与统计学处理、结果的分析与解释，撰写论文；程筱玲、万沁进行研究的实施与可行性分析；程筱玲、邓偲婕进行数据收集；程筱玲、万沁、邓偲婕进行论文的修订；万沁负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。