乌司他丁联合持续血液净化治疗ARDS患者的效果及对血清炎性细胞水平、氧化应激状态和血管内皮通透性指标的影响

张乃 章永南 曾鹏 龚韬 陶璐 张静智

【摘要】 目的：探讨乌司他丁联合持续血液净化治疗急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者的效果及对血清炎性细胞水平、氧化应激状态和血管内皮通透性的影响。方法：选取2016年9月-2018年8月于本院治疗的84例ARDS患者，采用随机数字表法分成对照组与观察组，各42例。对照组在常规综合治疗的基础上采用持续血液净化治疗，观察组在对照组基础上给予乌司他丁。比较两组治疗前后血清炎性细胞水平、氧化应激状态和血管内皮通透性相关指标。结果：治疗后，观察组肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-1β、单胺氧化酶（MAO）及血管外肺水指数（EVLWI）均低于对照组（P<0.05），而谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）与氧合指数（PaO2/FiO2）均明显高于对照组（P<0.05）。结论：乌司他丁联合持续血液净化能显著降低ARDS患者的血清炎性细胞水平，改善血管内皮通透性，维持机体氧化和抗氧化的平衡稳态。

【关键词】 乌司他丁 持续血液净化 ARDS 炎性细胞 氧化应激 血管内皮通透性

[Abstract] Objective： To investigate the effects of Ulinastatin combined with continuous blood purification on patients with acute respiratory distress syndrome （ARDS） and its effects of serum inflammatory cell levels， oxidative stress and vascular endothelial permeability. Method： A total of 84 ARDS patients treated in our hospital from September 2016 to August 2018 were selected and divided into control group and observation group by random number table method， 42 cases in each group. The control group was treated with continuous blood purification on the basis of routine comprehensive treatment， while the observation group was treated with Ulinastatin on the basis of the control group. Serum inflammatory cell levels， oxidative stress and vascular endothelial permeability were compared before and after treatment between the two groups. Result： After treatment， tumor necrosis factor （TNF）-α， interleukin （IL）-1β， monoamine oxidase （MAO） and extravascular lung water index （EVLWI） in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）. While glutathione peroxidase （GSH-Px） and oxygenation index （PaO2/FiO2） were significantly higher than those in the control group （P<0.05）. Conclusion： Ulinastatin combined with continuous blood purification can reduce the level of serum inflammatory cells in ARDS patients， improve vascular endothelial permeability， maintain the balance between oxidation and antioxidant homeostasis.

[Key words] Ulinastatin Continuous blood purification ARDS Inflammatory cells Oxidative stress Vascular endothelial permeability

First-authors address： Jiangxi Provincial Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Nanchang 330003， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.32.018

急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是指严重感染、创伤等肺内外疾病或病变导致肺表面活性物质合成异常，进而出现顽固性低氧血症伴进行性呼吸困难等主要临床特征，是一种常见的综合急危重症[1]。ARDS发病周期短，进展快，病死率高达50%[2]。目前，趋向认为ARDS的发病机制是因多种炎症细胞的迁移与聚集，以及其炎性介质和细胞因子的释放，导致肺泡毛细血管通透性增高[3-4]。持续血液净化（CBP）一种通过体外循环将机体内多余水及溶质缓慢、持续地清除来支持肾脏功能的技术，可清除炎性介质，纠正酸碱紊乱[5]。乌司他丁是一种具有强效抗内毒素、抑制炎症介质释放的保护肺组织损伤药物，有研究发现其辅助治疗ARDS可增强疗效[6]。本研究采用乌司他丁联合CBP治疗ARDS，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年9月-2018年8月本院收治的84例ARDS患者。纳入标准：（1）符合2012年柏林欧洲重症医学学会修改的ARDS诊断标准，经临床、影像学及病理检查确诊[7];（2）起病时间≤24 h;（3）入组前6个月内半年内无肺炎史、手术史。排除标准：（1）年龄<18岁;（2）妊娠期及哺乳期妇女;（3）对治疗药物过敏;（4）合并肿瘤、严重脏器疾病;（5）合并肺或心脏基础性疾病。采用随机数字表法分成对照组与研究组，各42例。所有患者及家属均知情同意并签署知情同意书，本研究已经医院伦理委员会批准。

1.2 方法 两组均进行常规治疗，包括治疗原发疾病、使用机械通气维持呼吸，积极纠正低氧血症、积极给予合并严重感染者激素抗感染治疗、积极给予液体复苏循环支持以及必要的营养支持等。对照组在常规治疗基础上给予CBP治疗：采用Seldinger技术经股静脉穿刺插管，留置双腔管，建立体外循环[8-9]。调整置换液电解质浓度，主要治疗参数：置换液流速为1.5 L/h，血流速度为150～200 mL/min。血管通路采用低分子肝素钠注射液（生产厂家：吉林华康药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20010233，规格：0.5 mL∶5 000单位）进行抗凝。初次连续治疗24 h，待病情稳定后改为12 h/d，连续治疗1周。观察组在对照组基础上，加用乌司他丁（生产厂家：常山生化药业有限公司，批准文号：国药准字H19990131，规格：5万单位）20万单位加0.9%氯化钠溶液40 mL，微泵静脉注射1 h，3次/d，连续治疗1周。

1.3 观察指标与判定标准 （1）血清炎性细胞水平。观察比较两组治疗前后的肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-1β水平。（2）氧化应激状态。观察比较两组治疗前后的谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、单胺氧化酶（MAO）含量。分别于治疗前后抽取两组空腹肘静脉血约4 mL，抗凝、离心后取血清，冻存于-80 ℃冰箱备用。由同一专业技术人员采用酶联免疫吸附试验（ELISA）严格按照试剂盒说明书检测TNF-α、IL-1β、GSH-Px及MAO水平，试剂盒由美国R&D公司提供。（3）血管内皮通透性指标。观察比较两组治疗前后的血管外肺水指数（EVLWI）及氧合指数（PaO2/FiO2）变化情况。检测方法：将PiCCO导管置入左股动脉，连接压力换能器和PiCCO监测模块，自右颈内静脉导管连接的温度探头处快速（<5 s）注入0～4 ℃的0.9%氯化钠溶液15 mL，检测EVLWI;通过股动脉导管采集治疗前后动脉血，采用血气分析仪行血气分析，检测动脉血氧分压（PaO2），并计算PaO2/FiO2[10]。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组男22例，女20例;年龄26～71岁，平均（45.66±4.37）岁。观察组男23例，女19例;年龄27～70岁，平均（46.01±4.42）岁。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组血清炎性细胞水平比较 治疗前，两组TNF-α与IL-1β比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组TNF-α与IL-1β均低于治疗前，且观察组TNF-α与IL-1β均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 两组氧化应激状态比较 治疗前，两组GSH-Px与MAO比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组MAO水平均低于治疗前，且观察组MAO低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）;两组GSH-Px均高于治疗前，且观察组GSH-Px高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组血管内皮通透性指标比较 治疗前，两组EVLWI、PaO2/FiO2比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组EVLWI水平均低于治疗前，且观察组EVLWI水平明显低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）;两组PaO2/FiO2均高于治疗前，且观察组PaO2/FiO2明显高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3 讨论

临床研究表明，肺组织炎症反应、血流动力学及机体氧化与抗氧化平衡異常存在密切关系，三者间相互作用并相互影响ARDS的发病及发展[11-13]。而且，细胞因子介导的炎症反应在ARDS的发展中起着关键作用[14]。TNF-α是炎症反应的启动因子，可作为ARDS的血清物质，当机体发生严重感染或创伤时，会释放出内毒素以及内源性物质包括IL-1β等炎性细胞因子[15]。乌司他丁是一种能抑制蛋白水解酶活性的糖蛋白，具有一定光谱性和强大的抗炎作用[16]。而CBP将的血液引出体外后，通过血液净化装置排出患者本身血液中的致病物质，包括大量的炎性介质，进而恢复机体免疫，增强抵抗力，改善心肺功能，重建健康的生态环境[17]。本研究结果显示，治疗后，两组TNF-α与IL-1β均低于治疗前，且观察组TNF-α与IL-1β均明显低于对照组（P<0.05）。表明乌司他丁与CBP联合应用治疗ARDS具有协同抗炎效应，可以有效改善机体免疫功能，维护体内环境。

当肺受到致病因素侵袭时，机体抗氧化应激能力的下降，大量氧自由基的释放导致肺脏局部强烈的氧化应激反应，与血管内皮损伤及炎症反应相辅相成，最终演变为ARDS[18]。GSH-Px是机体一种重要的抗氧化酶和自由基清除剂，能有效清除脂质过氧化物，减少氧自由基对细胞诱导的损伤。MAO是广泛分布于人体的组织器官的一种正常酶类，具有催化氧自由基产生反应的作用。乌司他丁可抑制中性粒细胞及弹力蛋白酶的活性，加快自由基的清除，降低肺功能损伤。CBP可通过排出ARDS患者肺血管内大量水分，提高血液携氧能力和改善血流变学指标，进而改善氧合状况和组织供氧，同时，通过体外循环降低体温，改善机体代谢平衡。结果显示，观察组MAO水平低于对照组，而GSH-Px水平高于对照组（P<0.05），提示乌司他丁联合CBP治疗ARDS有利于缓解氧化应激，避免形成进一步损伤，有利于缓解病情程度，促进患者的恢复。

大量的炎性因子引发肺血管内皮、肺泡上皮损伤、肺血管通透性增加及肺泡表面活性物质减少甚至消失，肺泡、肺间质渗出物增多，引起EVLW增加，最终形成肺水肿，引发顽固性低氧血症等呼吸循环系统病变及水电解质、酸碱紊乱等[19-21]。

PaO2/FiO2能反映机体氧合状态，有效提示机体是否缺氧。CBP通过持续、及时地清除溶质，纠正电解质紊乱，减少水肿，改善组织氧供及血流动力，提高治疗ARDS的疗效。乌司他丁则通过不同程度地改善肺微循环及组织缺血再灌注，减轻体外循环术后肺充血、水肿和渗出程度，改善肺的氧合指数和肺顺应性，有效地保护肺及肺外器官功能。结果显示，治疗后，观察组EVLWI水平明显低于对照组，而PaO2/FiO2明显高于对照组（P<0.05），表明乌司他丁联合CBP治疗能有效改善体液循环，促进血流动力学的稳定，恢复血细胞滋养功能，加快皮损修复进程。

综上所述，乌司他丁联合CBP能显著降低ARDS患者的血清炎性细胞水平，减轻炎性损伤，改善血管内皮通透性，维持机体氧化和抗氧化的平衡稳态，改善肺功能，最终提高临床疗效，值得临床推广应用。

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（收稿日期：2019-08-26） （本文编辑：田婧）