衰老过程中的脂肪组织炎症研究进展

代火祥，张欣，申军，黄丽红*

数据显示，截至2017年底，我国60岁及以上老年人口有2.4亿人，占总人口17.3%，2017年新增老年人口首次超过1 000万人，中国正在加速步入老龄化社会［1］。预计2053年左右，我国60岁及以上老年人口数将达到峰值4.82亿，65 岁及以上人口将于2035 年左右突破3亿人，最终将于2058年左右攀升至整个21世纪的峰值，约3.85亿人［2］。医学研究面临从关注传染病和急性疾病转向慢性和退行性疾病的挑战，慢性和退行性疾病导致老年人的生活质量下降，引发人们对健康寿命和生存寿命研究的兴趣。

过去的1个世纪，人类预期寿命和肥胖率显著增长。《2014年国民体质监测公报》［3］显示，2014年成年人和老年人的超重率〔24.0 kg/m2≤体质指数（BMI）〈28.0 kg/m2为超重〕分别为32.7%和41.6%，较2010年分别增长0.6个和1.8个百分点；成年人和老年人的肥胖率（BMI≥28.0 kg/m2为肥胖）分别为10.5%和13.9%，较2010年分别增长0.6个和0.9个百分点，然而，体脂百分比（脂肪总质量除以总体质量）直到第7个和第8个10年才达到其最大值［4］。女性的体脂百分比通常高于男性，部分原因是对妊娠需求的回应。随着年龄增长，脂肪分布也发生变化，包括腹内脂肪和异位脂肪的相对增加。重要的是，衰老中的肥胖与许多衰老相关的慢性疾病有关。晚年体质量过大也会导致身体功能下降、丧失独立性和促进虚弱。

1 老龄化的七大支柱

慢性疾病的治疗是人类面临的重大挑战，因为一个人可能同时患有多种慢性疾病，这些疾病可以互相影响。尽管如此，临床医生和研究人员已经认识到，与年龄相关的疾病和功能障碍来源于相似的途径、机制，甚至相似的生物学基础，因此，有潜在的途径可以用来延缓老化。“老化的七大支柱”作为一个视觉模型来描述衰老过程的相互联系，并将其与慢性病理过程联系起来。七大支柱包括：代谢，大分子损伤，表观遗传学，炎症，应激适应，蛋白质平衡，干细胞与再生［5］。其中炎症尤为引起关注，因为其是衰老组织普遍存在的特征，并且存在于大多数年龄相关的慢性疾病中。

2 炎性衰老

衰老的部分原因是各种衰老组织中发生慢性低度炎症，这种现象被称为炎性衰老［6-7］。炎性衰老对健康的坏处和好处尚无定论，研究发现超过百岁的老年人拥有较高的炎性细胞因子分布［8］，炎性递质对年龄相关性疾病〔如关节炎，糖尿病，肉瘤，心血管疾病（CVD），癌症和痴呆〕的发病机制至关重要［9-10］。炎性衰老的来源正在研究，一些重要的学说包括：免疫衰老［6，11］，自我碎片［12］，衰老细胞［13］，线粒体功能障碍［14-15］，微生物［16］和脂肪组织［17-20］。

本文旨在强调和讨论衰老过程中脂肪组织的炎症，不仅是作为炎性衰老的一个组成部分，而且对老年人的健康有重大影响。

3 衰老和肥胖中的脂肪组织炎症

脂肪组织是人体最大的内分泌器官，在某些情况下，可能是肥胖个体中最大的器官。脂肪组织在与年龄相关的代谢功能障碍和长寿中起关键作用［18，21-22］。随着年龄的增长，脂肪分布从皮下转移到内脏，三酰甘油则异位沉积在肝脏、肌肉、骨髓和心脏［23］。这些变化与各种年龄相关性疾病的发生、发展相关。

肥胖加速了与年龄相关的疾病的发生，进一步强调了脂肪组织在衰老过程中的作用［16，22］。与炎性衰老相似，肥胖与系统性、慢性、低度炎症相关，肥胖的脂肪组织炎症也被称为“代谢性炎症”［24］。最近的研究更多集中在饮食诱导的肥胖中脂肪组织功能障碍如何发展，较少致力于探究老年肥胖的发病机制。炎性衰老和代谢性炎症是否有共同的炎症途径，或者有类似的炎症来源，包括不同脂肪库的作用，均是重要的问题。但考虑到老年人已知的广泛的免疫学和生理学变化，饮食诱导的肥胖与年龄依赖性肥胖之间可能存在根本性差异。

大多数通过干预营养物质转运和加工途径延长寿命的措施，对脂肪组织的形成和功能具有重要影响。生长激素缺乏的小鼠除寿命有所增加外，还具有较少的异位脂肪沉积、脂肪细胞祖细胞功能改善和细胞衰老的减少［25］。已知许多单基因的突变延长了低等生物体的寿命，而且，即使突变仅限于脂肪组织，也观察到类似的寿命延长［26-27］。

4 肥胖悖论和老化

肥胖悖论是指一系列意想不到的发现，包括CVD在内的一些慢性疾病在BMI升高的患者中具有较低的全因死亡率［28］。“肥胖健康”意味着具有较高的BMI可以是保护性的，而低BMI实际上并不是最低死亡率组。例如，冠状动脉旁路移植术后肥胖（BMI〉30.0 kg/m2）和严重肥胖（BMI〉40.0 kg/m2）患者术后并发症的风险低于BMI正常低值（18.5 kg/m2〈BMI〈25.0 kg/m2）的患者［28］。这种情况如何发生一直存在争议，并且许多观察结果在老年患者中特别真实存在。有理由推测，在某些情况下，肥胖可能会赋予一定程度的生物弹性，从而有利于应激性事件后的恢复。

研究将老年人的死亡风险描述为“U型曲线”，而年轻人具有“√”或“j”型死亡率曲线，在超重甚至肥胖范围内增加的BMI对患者有一定的保护作用，虽然在资料库中真实存在，但在研究设计中也有许多注意事项，当使用不同的方法测量身体成分时，BMI似乎常不合理的分类身体的脂肪状态，并且有学者认为BMI是瘦体质量（去脂体质量）比肥胖更好的预测指标［28］。因此，BMI较高的患者受较高的瘦体质量而非身体脂肪的保护。

还有许多其他突出的理论，有些学者认为瘦个体患有慢性疾病也可能导致“营养不良-炎症综合征”，这比高BMI个体情况更差［28-29］。还有学者假设，年轻患有腹型肥胖的人较早死亡，而那些生存于较高年龄段的人，如肥胖症悖论研究中的对象，实际上下半身肥胖程度更高［28-29］，可以推测下半身肥胖较腹型肥胖更健康。一些理论认为肌肉量和握力决定的肌肉质量也是健康的重要指标［28-29］。其他学者则认为遗传倾向有助于形成健康肥胖［29］或代谢性肥胖［30］的表型。

5 诱发脂肪组织炎症

5.1 饮食诱导的肥胖脂肪组织免疫学特征 在肥胖症中，脂肪组织稳态被打破，能量摄入和支出之间的平衡倾向前者。在衰老过程中，静息代谢率降低，日耗能降低，特别是体弱者［31］。随着肥胖者的脂肪组织过度积累和扩张，代谢综合征、CVD和2型糖尿病的可能性增加［32］。脂肪组织炎症，特别是白色脂肪组织（WAT），是促进炎症和胰岛素抵抗的主要原因，与瘦个体相比，来自肥胖成年人的WAT分泌更高水平的肿瘤坏死因子α（TNF-α），这是一种能够干扰胰岛素信号的炎性细胞因子，当TNF-α被抑制时，葡萄糖耐量和胰岛素敏感性得到改善［33］。另外，炎性细胞因子和趋化因子如白介素1b（IL-1b）、单核细胞趋化蛋白（MCP-1）和白介素6（IL-6）也以高水平从肥胖脂肪组织巨噬细胞（ATMs）中分泌［34］。

5.2 ATMs、炎症和细胞器应激 衰老与固有免疫系统的重要变化有关。巨噬细胞执行重要的固有免疫功能，包括吞噬清除凋亡细胞。巨噬细胞根据刺激可以分化为“M1”或“M2”两个亚群，描述巨噬细胞亚群和功能可塑性的术语有：经典激活或M1“杀伤”巨噬细胞和活化的M2“愈合”巨噬细胞。然而，重点要注意巨噬细胞是不可能形成明确的激活子集或克隆扩展群体［35］。为阐明肥胖症炎症来源，研究发现，与瘦个体中有较少M1或有反炎性的“M2”不同，巨噬细胞在WAT中积累［36］主要表现出炎性“M1”特征［37-38］。肥大和缺氧也会导致巨噬细胞围绕死亡或垂死的脂肪细胞形成冠状结构［39］。这种非常典型的冠状结构被用作量化脂肪组织中炎性水平，并且已经显示即使在小鼠体质量减轻的情况下其仍然存在于其组织中［40］。

肥胖症患者体内脂肪细胞死亡会增加ATMs应激，导致炎症激活，并在脂肪中形成冠状结构。研究显示饮食诱导的肥胖会增加小鼠内质网（ER）应激，激活由蛋白酶R样内质网激酶（protein kinase R-like ER kinase，PERK）、肌醇需酶1（inositol-requiring enzyme 1，IRE1）和活化转录因子6（activating transcription factor 6，ATF6）介导的未折叠蛋白应答（UPR）的3个主要信号通路［41-42］。最近发现，涉及IRE1α和CHOP（C/EBP-homologous protein，转录因子CCAAT增强子结合蛋白的同源蛋白）的高ER应激反应能直接诱导巨噬细胞远离M2分化［43-44］，促进脂肪组织中M1分化占主导地位。

在巨噬细胞外，肥大的WAT的免疫细胞经历了许多其他变化。饮食型肥胖者的CD4+和CD8+效应T细胞比例转向CD8+T细胞，在脂肪组织中有大量CD8+T细胞，而CD4+T细胞数量却很少［45］，还有学者提出，T细胞就是以此来募集和刺激ATMs，进而激发脂肪组织炎症［45］。值得注意的是，据报道在瘦动物中脂肪组织中的调节性T细胞（Treg）较肥胖者更少［46］。其他研究也报道了嗜酸粒细胞通过为ATMs提供稳定来源的IL-4来促进脂肪组织的炎症［47］。尽管与CD8+T细胞类似，肥胖期间的B细胞可以在脂肪组织中积累并分泌致病性的IgG，促进炎症、胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良［47］。肥大细胞也被证明能通过IL-6和γ干扰素（IFN-γ）的产生促进炎性反应和胰岛素抵抗［48］。肥胖WAT的免疫特征有助于脂肪组织的炎症和维持ATMs的促炎性分化。

5.3 非免疫因素在脂肪组织炎症中的作用 如前所述，脂肪组织是内分泌器官，脂肪细胞本身可以分泌脂肪因子，其中一些对于脂肪组织和代谢是更独特的（例如瘦素、脂联素），而另一些则是免疫系统所熟悉的（IL-6、TNF-α）［49］。在肥胖期间，脂肪细胞增加促炎细胞因子以及趋化因子IL-6和TNF-α趋化因子的分泌，TNF-α已经显示在饮食型肥胖小鼠中增加胰岛素抵抗［33］。除免疫细胞参与外，肥胖中的脂肪组织功能障碍由于脂质代谢异常而变得复杂［50-51］。

脂肪组织的功能障碍不完全依赖于免疫细胞驱动炎症引起，脂肪也能与免疫细胞相互作用并独立地促发炎症信号。例如，肥胖条件下较高水平的循环游离脂肪酸被脂解产生饱和脂肪酸（SFAs），SFAs是促炎性脂质化合物，可刺激巨噬细胞［52］、脂肪细胞［53］、肌细胞［54］和肝细胞［55］炎症，导致胰岛素抵抗［56-58］。SFAs可通过Toll样受体4（TLR4）激活巨噬细胞，同时SFAs也是神经酰胺生物合成的前体，而神经酰胺可以直接降低胰岛素敏感性或通过产生胎球蛋白A（FetA）间接影响胰岛素信号传导［59］。有趣的是，没有FetA的小鼠在肥胖和衰老模型中也具有抗胰岛素抵抗的作用［60］，并且最近报道TLR4 KO小鼠在衰老过程中脂肪组织炎症减少［61］。这些发现表明，尽管文献中脂肪组织炎症主要归因于ATMs，但其他非免疫因素在脂肪组织炎症循环的延续中也有相似的作用。

6 脂肪组织炎症

6.1 基础脂肪功能丧失 随着年龄的增长，脂肪组织的分布向内脏转移和储存［23］。人类免疫缺陷病毒（HIV）携带者会经历皮下脂肪减少而内脏脂肪增加的过程，HIV相关的脂肪营养不良导致CVD和糖尿病的风险增加，强调了皮下-内脏脂肪组织分布和代谢健康的重要性［62］。三酰甘油的异位沉积也发生在其他器官如肝、骨骼肌，甚至骨髓中［23］，这种趋势与心血管和代谢紊乱风险增高有关。

6.2 老化的脂肪组织免疫学特征 先前研究并展现了小鼠中WAT的免疫变化，发现在衰老脂肪组织中，与肥胖类似，巨噬细胞表现出从M2向双阴性〔CD206（-）CD11c（-）〕表达的转变［34］。在这项研究中，青年和老年小鼠脂肪组织被分为ATMs〔CD11b（+）〕、脂肪组织基质细胞（ATSCs）〔CD11b（-）〕和脂肪细胞，分别分析这些细胞因子和趋化因子的产生，虽然这3种组分在体外均分泌IL-6和MCP-1，但ATSCs和ATMs分泌的水平明显更高，这意味着老化过程中脂肪组织炎症的主要贡献者是固有脂肪免疫细胞，而不是脂肪细胞。

在另一项研究中，研究了ER应激在老年ATMs炎症中的作用。与肥胖的ATMs类似，衰老的ATMs也显示出较高的ER应激和炎性反应，通过化学分子伴侣在体外和体内减少小鼠ATMs中的ER应激，同时也减少了炎性细胞因子和趋化因子的产生［63］。另一项研究同样使用化学分子伴侣来减少饮食诱导的肥胖小鼠脂肪组织中的ER应激，并成功地减少了脂肪组织的炎症［64］。在后来的研究中，观察到小鼠的基质血管成分细胞（stromal vascular cells，SVF）也具有干扰细胞自噬功能的能力，导致脂肪组织ER应激和炎症发生。此外，阻断SVF中的细胞自噬功能可引起ER应激标志物CHOP和炎性标志物IL-6和MCP-1水平的升高［65］。这些结果强调了脂肪组织稳态和代谢的重要性，特别是非脂肪细胞的重要作用。

在衰老的脂肪组织中，每克WAT具有更高的总的SVF，表明随着时间的推移脂肪组织中的常驻细胞逐渐累积。可以观察到T细胞（），特别是T细胞增加，T细胞的少量增加，在衰老的WAT中Treg的数量增加3倍［34］。据报道，衰老与继发于年龄相关的表观遗传漂移和T细胞DNA低甲基化引起的Treg功能增加有关［66］。过度活跃的Treg可能导致感染、神经变性和癌症的年龄相关易感性增加［67-69］。Treg在衰老脂肪组织中的起源尚未明确，据推测其来源于对局部老化微环境反应的外周幼稚T细胞。然而，其结果出乎意料，因为有研究已经表明，与肥胖队列相比，瘦动物的内脏脂肪组织具有更多数量的Treg，脂肪组织Treg可能在代谢紊乱中发挥保护作用，抑制局部炎性递质的产生并改善胰岛素抵抗［46，70］。重要的是，最近的一项研究表明，这些脂肪特异性Treg的消耗可以防止小鼠年龄相关的胰岛素抵抗［71］，支持不同的免疫细胞亚群在年龄相关性炎症和疾病中起相互连接作用的观点。

6.3 衰老脂肪组织中衰老细胞 衰老作为机体组织更新和癌细胞发育的刹车。更具体地说，衰老是一个过程，细胞在细胞周期中不可逆转地被阻滞，以防止在刺激下进一步复制［72］。在衰老过程中，长时间环境压力引起DNA损伤、端粒损耗、有丝分裂信号和染色体功能障碍，进而导致衰老细胞在各种组织中积累［72］。虽然衰老细胞变得无法复制，但其也会发生表型改变，包括肿瘤抑制因子和分泌蛋白的开启关闭［73］，使其能够影响组织微环境，影响相邻细胞的结构和功能。

两个主要的肿瘤抑制通路，p53和pRB，用于调节细胞的衰老状态。这些转录调节因子位于途径的中心，在应激反应蛋白质上游和下游的影响因子可促进和维持衰老状态。研究中p53功能的丧失显示出可以减少人类细胞中的复制性衰老［74］，而p21（一种细胞周期抑制剂，也是p53的靶标）的灭活可使细胞避免因端粒耗损引起的衰老［75］。pRB通路含有p16，一种对应激反应的细胞周期抑制剂，衰老发生在任一路径或两者均有；然而，在这些途径的下游，上调的基因包括含有细胞因子和趋化因子的分泌蛋白［76］。

已报道衰老细胞分泌各种促炎细胞因子，如IL-6、IL-8和TNF-α，统称为衰老相关分泌表型（SASP）［13］。因为老的免疫系统对衰老细胞的清除不够有效，这些促炎因子随着衰老而逐渐积累，成为一种炎性反应和炎性衰老的潜在来 源［73，76］。最近研究表明，小鼠的内脏和腹股沟脂肪组织含有大量p16（Ink4a）阳性的衰老细胞［77］。最近的senolytics研究成功地通过一种新的转基因INK-ATTAC耗尽了p16INK4a，并且证明了在BubR1早衰小鼠模型中衰老相关的病症可以被减弱［77-78］。

7 结论

在过去10年中，快速发展的老龄化研究带来了寿命延长的希望，但同时改善健康状况对于减少慢性疾病负担至关重要。减轻这种负担对于管理和预测老年人口的增长是必要的，因为预防一种慢性疾病可以降低发生其他慢性疾病的风险，并且前瞻性地降低老年人的并发症和死亡率。目前关于WAT的研究大多集中在其对肥胖的作用，特别是在年轻人或饮食诱导的肥胖的病例中。然而，最近的研究表明，在饮食诱导肥胖中，脂肪组织作为影响代谢健康的器官，还有很多需要理解的地方。在肥胖中，脂肪组织的分布和功能显示其能加速老化，表明了脂肪组织对寿命能产生影响。

以提高寿命和健康寿命为重点的老龄化研究，已经在炎性衰老来源方面取得了巨大进展。脂肪组织炎症虽然只是炎症的一部分，但引起了较多的关注，因为最近针对衰老小鼠进行的senolytics研究中，发现腹股沟脂肪储存库中的WAT是含有p16（Ink4a）阳性积累量最高的细胞之一。现在比较明确的是，随着免疫系统在老化（免疫衰老）期间发生的多种变化，饮食诱导的肥胖和年龄相关的肥胖之间存在着基本细胞和分子差异。潜在地，随着senolytics领域的扩大，更多老化或衰老标志物将浮出水面，更好地阐明WAT是否是衰老细胞的主要储库，或者老化脂肪组织是否在其他器官衰老之前丧失了清除细胞的能力。

本文文献检索策略：

于2018年5—11月，采用“衰老、脂肪组织、炎症”为关键词在中国知网检索到2篇中文文献；采用“Aging，Adipose Tissue，Inflammation”为主题词在PubMed检索到64篇外文文献；在PubMed使用（aging［Title/Abstract］） AND Adipose tissue［Title/Abstract］） AND inflammation［Title/Abstract］检索到163篇外文文献；在PubMed使用（（（（"Aging"［Mesh］） AND "Adipose Tissue"［Mesh］） AND "Inflammation"［Mesh］）） OR（（（aging［Title/Abstract］） AND Adipose tissue［Title/Abstract］） AND inflammation［Title/Abstract］）检索到203篇外文文献。通过阅读文献摘要选择相关文献。

作者贡献：代火祥进行文章的构思与设计，撰写论文；代火祥、黄丽红进行文章的可行性分析，对文章整体负责，监督管理；代火祥、张欣进行文献/资料收集；代火祥、张欣、申军进行文献/资料整理；代火祥、张欣、黄丽红进行论文的修订；黄丽红负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。