老年患者脓毒症心肌病临床诊治

王伟 郝守艳 徐紫薇 郭凯 张明剑 姜雅秋

(吉林大学第一医院心血管疾病诊治中心，吉林 长春 130021)

自1984年Parker等〔1〕首次提出脓毒症心肌病，其作为独特的心肌病变逐渐为临床医生所关注。近几年，相继有大规模的回顾性分析研究〔2〕对其临床特征、病理生理、发病机制及血流动力学进行深入研究，然而对其治疗仍没有权威性指南供临床参考，本文对老年患者脓毒症心肌病这一特殊类型的心肌病进行综述。

1 脓毒症心肌病的临床特征

脓毒性心肌病是指由脓毒症导致的心肌顿抑而未出现心肌结构改变，血流动力学表现为心排血量降低〔3，4〕，严重者可合并心源性休克。由于老年患者免疫力低、药物治疗效果差，急性期病死率极高。脓毒症所致心力衰竭与慢性充血性心力衰竭及急性心肌梗死时出现的急性心力衰竭明显不同，既不是由于某支冠脉严重病变导致大范围的心肌细胞缺血坏死产生急性心力衰竭，也不是慢性心肌劳损的急性恶化，它不存在于现患危重症之前，但随着危重症的发生而出现，又随其治愈而恢复潜在、可逆性的心肌病变导致的心力衰竭。有学者表示其冠脉血流没有减少，反而正常甚至偏高〔5〕，被认为是冠脉血管流域的微循环障碍〔6〕。研究显示，脓毒症心肌病的发生率为40%～60%，急性期死亡风险高达70%〔7，8〕。

2 脓毒症心肌病的发病机制

早期即有学者〔9〕认为脓毒症心肌病主要是由冠状动脉血流灌注不足引起的心肌缺血。但有相关研究〔10〕表明，脓毒症心肌病患者冠脉血流增加且心肌氧耗减少，并且脓毒症心肌病休克患者左室射血分数(LVEF)下降，心室容积增大使心排血量含量趋于正常，但相对于过低的外周血管阻力而言，心排血量仍降低，提示心功能降低。目前研究认为脓毒症心肌病是多因素、多通路共同参与的结果，功能性变化在心肌抑制中占主导作用。脓毒性心肌病的发病机制可能与以下因素有关。

2.1补体C5a活性增强 老年患者由于基础疾病可导致免疫系统细胞功能紊乱，在脓毒症心肌病的早期阶段，补体系统作为天然免疫系统的一部分以“瀑布式”的方式激活，产生多种具有炎症介质作用的活性片段，如C3a、C4a和C5a等，其中以C5a的活性最强，其具有强效的促炎趋化作用。C5a受体可分布在骨髓细胞、肺、肝、肾脏和心脏等组织细胞中〔11〕，在脓毒症心肌病大鼠模型中，心脏组织细胞均表达C5a受体，并推测C5a受体为C5a诱导心功能受损提供支持〔12〕。使用C3a和C5a抗体可明显减少中性粒细胞在心肌局部的聚集，减轻中性粒细胞活化对心肌细胞的损伤〔13〕，中性粒细胞活化是心肌缺血再灌注损伤的重要细胞机制之一。C5a也可诱导人体细胞合成和释放肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-1、IL-6和IL-8等细胞因子，而这些细胞因子亦能调节C5a的产生，具有协同作用。

2.2细胞因子合成增多 ①TNF-α可直接或间接引起心肌损伤，导致心肌细胞凋亡、心肌收缩和舒张功能障碍〔14〕。IL-1是早期炎症反应的主要介质之一，是由TNF-α刺激机体免疫细胞产生，可引起心肌细胞肌浆网Ca2+浓度降低，抑制心肌收缩力，同时二者具有协同作用。②IL-6亦参与急性期脓毒症心肌损伤，Pathan等〔15〕研究发现，单核细胞IL-6表达量与心功能改变程度相一致。③脓毒症心肌病时产生的一氧化氮(NO)可通过多种途径干扰心肌细胞Ca2+代谢，从而影响心肌细胞的功能。但高浓度NO也可以通过血管舒张、释放促炎细胞因子引起心肌细胞凋亡导致心功能不全，同时研究〔16〕表明使用NO合酶抑制剂可使受损心肌细胞功能部分恢复。

2.3肾素-血管紧张素系统(RAS)激活 近年来RAS在脓毒症心肌病中的发病机制受到广泛关注，脓毒症时，老年患者由于基础疾病多(如高血压等)导致身体功能改变，心肌局部RAS系统参与血管紧张和血流量的调节，心肌组织血管紧张素转化酶(ACE)活性增高，造成肾素、血管紧张素合成增多，并调节心肌收缩功能，进一步加重心肌缺血、缺氧及缺血-再灌注损伤。随着近年来对脓毒症研究的逐渐深入，发现将脓毒症描述为由感染引起的失控性炎症反应导致的器官功能不全更为确切〔17〕。

2.4p38/核因子(NF)-κB信号通路作用 脓毒症血浆可促使心肌细胞向炎性转化，Yang等〔18〕研究表明，p38/NF-κB信号通路在脓毒症诱导的心肌细胞转化为促炎症型过程中发挥重要作用。在心力衰竭动物模型分离的成年大鼠心室肌细胞(ARVMs)中，该通路可降低肌丝与肌钙蛋白的敏感性，诱导负性肌力作用。

2.5儿茶酚胺在脓毒症心肌病发挥的作用 儿茶酚胺在体内主要参与中枢的情感和心血管系统的活性，血浆超生理剂量的儿茶酚胺可通过负性肌力、心肌毒性、干扰心肌代谢及导致冠脉痉挛等作用导致心肌耗氧量增加及肌小节坏死。另外，高浓度的儿茶酚胺也可以通过环磷酸腺苷(AMP)依赖的蛋白激酶介导引起心肌细胞钙离子超载，进而导致心肌细胞功能障碍〔19〕。并且儿茶酚胺可导致氧自由基增多，从而影响心肌细胞膜上的钠钙交换体，引起钙离子内流增加，导致心肌细胞钙超载，因此，心肌细胞钙超载是血浆高水平儿茶酚胺产生心脏毒性的一个重要机制。

3 临床诊断

3.1生物学标志物 脑钠肽(BNP)主要由心室肌细胞合成和分泌，脓毒症心肌病时可出现BNP水平升高，但单纯的BNP升高不能作为脓毒症心肌病的诊断依据，当出现BNP明显增高时需行超声检查以明确是否存在脓毒症心肌病。心肌损伤标志物，肌钙蛋白是心肌细胞中的特异性调节蛋白，对心肌细胞损伤有高度的敏感性和特异性。Bouhemad等〔20〕在45例感染性休克患者中测得LVEF值与肌钙蛋白水平相关。此后相关研究〔21〕中亦证实肌钙蛋白和超声心动图发现的心功能不全具有良好相关性。

3.2心脏彩超 超声心动图是临床应用最广泛的评价心功能的无创检查方法，亦是目前诊断脓毒症心肌病的金标准。国际上常用二尖瓣瓣口舒张早期血流峰值流速(E)和二尖瓣侧壁瓣环处舒张早期峰值流速(E′)表示，E/E′>15 cm/s或者E′<8 cm/s来提示左室舒张功能障碍〔22〕。但也有其局限性，与操作者技术及不能提供连续血流动力学变化有关。

3.3冠脉造影 对于疑似脓毒症心肌病患者，无明显禁忌证者均可行冠脉造影响检查，随着社会的发展及生活方式的改变，多数老年患者均存在动脉硬化的危险因素，因此造影过程中发现不存在有意义的狭窄均因考虑该病可能性。

4 鉴别诊断

脓毒症心肌病与其他非特殊类型的心肌病不难鉴别，但应激性心肌病在发病机制上与其有着相似之处，如：儿茶酚胺在脓毒症心肌病和应激性心肌病中起重要作用。不同之处在于：①多支冠状动脉痉挛及功能异常；②雌激素缺乏；应激性心肌病好发于绝经后女性；③研究显示，饱和脂肪酸可损伤心肌细胞、胰岛β细胞、肝细胞、血管平滑肌细胞和血管内皮细胞引起细胞凋亡〔23〕；④神经递质转运蛋白功能异常；⑤β2肾上腺素能受体信号通路(β2AR)改变。

5 临床治疗

5.1控制感染及液体复苏 在有效的液体复苏同时，应积极寻找感染源，以期有效控制感染的扩散。同时重症感染、感染性休克患者存在相对或绝对血容量不足，快速有效的液体复苏能起到良好的效果，但对于老年脓毒症心肌病患者，液体复苏效果有限，单纯液体复苏无法恢复左室功能，甚至会加重心功能不全，因此对于脓毒症心肌病患者应用何种液体复苏仍存在较大争议，Hogue等〔24〕研究不同类型液体复苏对脓毒症心肌病小鼠的影响，发现白蛋白和高渗生理盐水对小鼠心脏具有保护作用，但哪种液体复苏有利于脓毒症心肌病仍需要进一步研究。

5.2正性肌力药 多巴酚丁胺、左西孟旦、米力农等均具有增强心肌收缩力的作用。前瞻性随机对照研究发现，脓毒症心肌病患者中，在多巴酚丁胺效果不佳时，使用左西孟旦可以增加心输出量和LVEF，降低肺动脉楔压和乳酸水平，改善全身和局部的组织灌注〔25〕。但由于米力农血管扩张作用和缺乏强的阳性数据，不推荐用于治疗脓毒症心肌病。对于脓毒症心肌病患者出现明显血流动力学障碍时，可应用主动脉球囊反搏(IABP)及体外膜肺氧合(ECMO)促进机体血液循环。

5.3β受体阻滞剂在脓毒症心肌病中的应用 虽然交感神经兴奋、儿茶酚胺在脓毒症心肌病发病机制中起重要作用，但仍不能明确β受体阻滞剂在治疗老年患者脓毒症心肌病的作用效果，目前关于β受体阻滞剂用于老年脓毒症心肌病患者的治疗仍存在很大的争议。