人类免疫缺陷病毒阴性老年人新型隐球菌感染的危险因素

陈静 周红辉 张跃其 高世超 张才成

(1江西卫生职业学院检验医学系，江西 南昌 330201；2潍坊市人民医院神经内科；3首都医科大学宣武医院检验科；4南昌大学第一附属医院检验科)

新型隐球菌是环境中普遍存在的一种真菌，可以感染体内所有器官〔1〕。轻度的新型隐球菌感染患者表现为局灶性肺部感染，重度感染患者可出现播散性菌血症或脑膜炎而危及生命〔2〕。新型隐球菌感染是一个日益突出的全球性健康问题，病死率高。随着免疫抑制剂和糖皮质激素的广泛应用及糖尿病、自身免疫疾病及获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者的逐渐增多，隐球菌感染发病率呈上升趋势〔3〕。根据美国疾病控制和预防中心估计，世界范围内每年大约有100万的新发新型隐球菌性脑膜炎(CNM)患者〔4〕。与西方国家相比，我国新型隐球菌感染者主要发生于人类免疫缺陷病毒(HIV)阴性老年人群〔5〕。目前关于此部分人群新型隐球菌感染危险因素分析及预后鲜有报道〔6〕，为此，本文针对HIV阴性的隐球菌感染患者进行多中心回顾性队列研究。

1 资料与方法

1.1资料 收集2006年1～12月南昌大学第一附属医院、潍坊市人民医院及首都医科大学宣武医院住院患者中诊断为新型隐球菌感染者259例(病例组)，年龄≥60岁，病案记录中国际疾病分类(ICD)-9诊断代码均明确包含117.5(新型隐球菌感染)，并且无AIDS诊断。156例CNM患者(CNM组)经乳胶凝集试验抗原阳性及脑脊液培养确诊〔7〕，132例新型隐球菌肺炎(CNP)患者(CNP组)及其他部位感染〔皮肤黏膜隐球菌感染(MC)者12例，泌尿系隐球菌感染者4例，其他部位感染3例〕确诊需在标本培养中检测到隐球菌和(或)病理学检查阳性，48例同时患有CNM和CNP(CNM+CNP组)。按入院日期、年龄、性别比例进行匹配，使用随机数发生器为每位病例组样本按1∶3随机选择符合匹配标准的对照样本，以同期住院无CNM及CNP的777例患者为对照组。

1.2方法 对入选的病例进行回顾性分析，使用epidata软件录入数据，所有数据由双人独立记录审核。新型隐球菌感染患者均接受标准治疗方案〔8〕。

1.3统计学方法 采用SPSS17.0软件进行t检验、非参数检验、χ2检验、Logistic逐步回归分析。

2 结 果

2.1流行病学特征比较 CNM组、CNP组、MC组年龄和性别等一般资料见表1。基础疾病及潜在危险因素在CNM及CNP组中差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.2住院死亡率分析 CNM组住院病死率显著高于CNP组〔12.80%(20/156)，5.30%(7/132)，P=0.029〕。(CNM+CNP)组的死亡率〔31.25%(15/48)〕较CNM组〔4.63%(5/108)〕或CNP组〔2.38%(2/84)〕明显增高(P<0.001)。CNM组患者中肝硬化失代偿期患者住院期间死亡率较非肝硬化失代偿期人群显著增高〔38.89%(7/18)，10.87%(15/138)，P=0.044〕；CNP组中肝硬化失代偿期患者死亡率较非肝硬化失代偿患者明显增高〔25.00%(3/12)，3.33%(4/120)，P=0.017〕。

2.3CNM的危险因素 免疫抑制剂(OR=3.87，95%CI：2.02～4.31，P<0.01)、肝硬化失代偿期(OR=8.41,95%CI:1.60～61.21,P<0.01)与自身免疫病(OR=2.05,95%CI:1.37～2.85,P<0.05)为CNM的独立危险因素。

2.4CNP的危险因素 免疫抑制剂(OR=8.33,95%CI:1.93～35.98)、肝硬化失代偿期(OR=7.31,95%CI:1.21～57.51)、糖尿病(OR=2.81,95%CI:1.26～3.07)及自身免疫病(OR=3.09，95%CI:1.12～3.66)是CNP发生的独立危险因素(P<0.01)。

2.5其他新型隐球菌感染的危险因素 免疫制剂(OR=5.78，95%CI：1.36～24.63)及外伤(OR=4.89，95%CI：1.24～19.3)为皮肤黏膜感染的独立危险因素(P<0.05)，而泌尿系感染人群中无危险因素。

3 讨 论

本研究首次将常见隐球菌感染类型进行了危险因素分析，由多中心获取较多样本，证实肝硬化失代偿期是侵袭性隐球菌病发生的独立危险因素。新型隐球菌可以通过摄入污染的食物感染〔9〕，肝硬化失代偿期侧支循环的开放使摄入的隐球菌绕过肝脏直接进入腔静脉循环系统，从而导致肺炎并可传播到中枢神经系统。此外肝硬化失代偿期患者摄入不足、趋药性〔10〕及淋巴细胞低反应性〔11〕也与隐球菌感染相关。

由于患者体液免疫及细胞免疫功能障碍进一步增加了侵袭性隐球菌感染的风险，同时也增加了死亡风险〔12〕。本研究中肝硬化失代偿期患者的高死亡率与Jean等〔12〕报道一致。自身免疫性疾病患者特别是系统性红斑狼疮(SLE)患者中噬菌细胞及T细胞功能障碍与隐球菌感染密切相关，而与所服用的治疗药物无关〔13〕，本研究证实自身免疫性疾病为隐球菌肺炎发生的独立危险因素。新型隐球菌的毒力取决于CAs〔14〕。CAs，如环孢素和他克莫司具有体外抗隐球菌功能〔13〕，当与其他免疫抑制剂配伍使用时，可减轻其他抑制剂增加新生隐球菌感染的风险。本研究中CAs+其他免疫抑制剂组与其他免疫抑制剂组发病率差异无统计学意义(χ2=3.79，P>0.05)，这可能与目前使用CAs类药物的患者数量少有关，后期可扩大样本量进一步研究。在泌尿系隐球菌感染组中，由于样本数量少无法取得分析结果。皮肤黏膜组织的隐球菌感染目前尚无大样本的风险因素分析。由直接接种而出现的原发性隐球菌皮肤黏膜感染很少〔15〕。通常在细胞介导的免疫力低下时，外伤是皮肤黏膜隐球菌感染的诱因〔15〕。本研究12例皮肤黏膜感染者中均为继发感染，最常见诱因为服用免疫抑制剂(n=7)，其次为外伤(n=8)。综上，自身免疫性疾病、肝硬化失代偿期和免疫抑制剂为HIV阴性老年CNM和CNP的独立危险因素。免疫抑制剂和外伤为皮肤黏膜感染的独立危险因素。