类风湿性关节炎

毕莹

(中国医科大学附属第四医院，沈阳 110032)

类风湿性关节炎(RA)是一种以侵蚀性、对称性关节炎为主要临床症状的慢性、全身性自身免疫性疾病。其受累关节以小关节为主，主要靶器官病理表现为滑膜炎，同时伴有多种关节外表现，病变侵袭关节造成关节破坏及关节功能障碍，是该病致残的主要原因。

1 病因和发病机制

目前，类风湿关节炎的病因尚不明确，考虑是以感染、自身免疫反应为中心环节，以遗传、环境因素等为背景等多因素参与致病。

1.1 感染因素 目前推测，某些病原微生物可能在感染具有适当遗传背景的个体后，微生物产物潴留在关节内，通过某种机制，在关节内集中发生炎症反应，导致持续存在的滑膜炎症反应。在动物关节炎模型中，使用含有灭活分枝杆菌的弗氏佐剂，可以诱导动物出现类风湿关节炎的临床表现和相应的组织学特征。此外，EB病毒可以刺激B细胞克隆活化，产生类风湿因子，诱发关节炎症。细小病毒、支原体、衣原体等也可在适宜条件下诱发类风湿关节炎。

1.2 自身免疫因素 类风湿关节炎的发病与多种免疫细胞活化有关。类风湿关节炎的滑膜细胞过度表达各种黏附因子。在类风湿关节炎的滑膜组织中可以见到多种免疫细胞浸润，其中以T淋巴细胞为主，CD4+T细胞多于CD8+T细胞，同时也可以见到一定数量的B细胞、分泌类风湿因子的浆细胞、巨噬细胞和成纤维细胞。含有类风湿因子的免疫复合物可以导致关节损伤。滑膜中的免疫细胞产生趋化因子和细胞因子，如白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF-α)等，导致组织炎症、增殖，以及骨和软骨的破坏。

1.3 遗传学因素 类风湿关节炎具有遗传易感性。同卵双生子的共患率达30%～50%，异卵双生子不能完全解释类风湿关节炎的发病规律，提示类风湿关节炎是多种因素致病的结果。大量研究表明，HLA-DRB1等位基因突变与RA的发病有关。

1.4 内分泌因素 类风湿关节炎多见于女性，女性妊娠期的最后3个月病情可得到缓解，更年期女性的发病率高于男性及老年女性，提示雌激素可能参与发病。妊娠期母体内可以产生大量抑制性细胞因子如IL-10，诱导产生免疫耐受，而白介素-2(IL-2)、白介素-12(IL-12)及TNF-α等促炎症因子减少，使类风湿病情缓解。孕妇分娩后雌激素、孕激素、皮质类固醇激素降低，且催乳素和催产素均可导致皮质类固醇激素的产生减少。因此，90%的孕妇在分娩后出现疾病复发。

1.5 其他 类风湿关节炎还与吸烟、潮湿、寒冷等多种因素有关，由多因素共同导致疾病发生。

2 病理学

增殖性滑膜炎、血管炎和类风湿结节是类风湿关节炎的基本病变。滑膜浸润以淋巴细胞和单核细胞为主，可有少量中性粒细胞。滑膜炎急性期炎症消退后，出现肉芽组织增生和血管翳，造成关节破坏。皮肤和内脏的血管也可出现淋巴细胞、单核细胞的浸润。类风湿结节中央为坏死组织，周围有吞噬细胞、成纤维组织和纤维组织，最外层为散在的淋巴细胞，是类风湿关节炎的特征性表现。

3 临床表现

3.1 关节病变

3.1.1 晨僵 晨僵可以出现在关节疼痛以前，表现为关节长时间静止后出现的僵硬感，由炎性水肿液蓄积导致。类风湿关节炎的晨僵持续时间多＞1 h，随关节活动后淋巴管及血管的吸收回流而缓解。晨僵的严重程度和持续时间与病情的活动程度相关。

3.1.2 关节肿痛 滑膜等软组织炎症造成关节肿胀，也可以由关节腔积液引起。滑膜炎症还可以引起关节疼痛和压痛。关节肿痛和压痛可以累及任何活动关节，多为对称性关节炎症，腕关节、掌指关节及近端指间关节受累最为常见。

3.1.3 关节畸形及功能障碍 病变进展至中晚期，关节受到侵袭、破坏，关节周围肌肉受累挛缩，肌力失衡，出现关节畸形，以及关节强直、半脱位等。关节半脱位的原因包括软组织结构松弛，韧带、肌腱好关节囊破坏和衰弱、软骨退化以及肌肉平衡失调。掌指关节、腕关节及肘关节受累最为常见，出现“天鹅颈”“纽扣花”及“望远镜手”等。手足关节受累还可出现尺侧偏移。关节畸形导致关节正常结构破坏、消失，引起功能障碍，影响患者日常生活和工作。

3.1.4 受累关节的部位及特点 掌指关节、近端指间关节及腕关节是最早、最常见的受累关节。掌指关节肿胀可导致关节间生理凹陷消失。肌腱受累可出现“扳机手”，表现为活动关节突然卡住，慢慢活动后缓解。腕骨掌面的滑膜受累形成包块，压迫正中神经，引起第1～4指桡侧、腕侧麻木刺痛，大鱼际肌无力，称为“腕管综合征”。肩关节、肘关节及膝关节也是常见的受累部位。肩关节受累出现关节肿痛，21%的患者由肩袖撕裂，放射学检查显示肩关节的破坏及向上半脱位。20%～65%的患者出现肘关节受累，早期为伸肘受限，局部肿痛，病情进展后关节侧方稳定性丧失，造成畸形。10%的患者以膝关节肿痛为首发症状，表现为膝关节肿痛，可有大量的关节腔积液，挤入膝后滑囊，形成Baker囊肿，关节侵袭破坏后，影响关节稳定性。脊柱关节最易受累的是寰枢关节，病变进展导致关节半脱位，向前半脱位最多见，还包括向后移位及垂直性半脱位，后者较为少见。向枕部的放射痛是半脱位最早出现和最常见的症状，还可以出现声音嘶哑及咽痛。足部关节以跖趾关节最常见，除关节肿痛症状，随病程进展可出现拇指外翻、滑囊炎和腱鞘炎，胫神经受压出现“跗管综合征”。55%的患者出现下颌关节症状，表现为张口受限和局部疼痛。此外，髋关节、胸锁关节、环杓关节及听小骨也可受累并出现相应症状。

3.2 关节外表现

3.2.1 类风湿结节 20%～30%的患者出现类风湿结节，多见于关节周围、伸肌面或经常受压的部位。鹰嘴滑囊、近端尺骨、Achilles腱和枕部较为常见。成熟的类风湿结节中央为坏死组织，边缘为栅栏状排列的成纤维细胞，最外层由胶原覆盖，伴有慢性炎性细胞浸润。类风湿结节可以出现在任何脏器，患者多类风湿因子阳性，多与病情活动情况平行，可随病情缓解消失。

3.2.2 血管炎 类风湿血管炎可以累及各个器官，多见于高低度类风湿因子的患者，病例特点为全动脉炎，每层血管都有单核细胞浸润。内膜增生易导致血栓形成。侵袭性血管炎可导致多神经病、多发神经炎、皮肤溃疡、坏死、手指坏疽和脏器梗死。皮肤小血管炎是最常受累的部位。患者多伴有高低度类风湿因子、低补体血症、冷球蛋白血症，血清中含有大量免疫复合物。神经血管病可以仅表现为轻度远端感觉神经病或多发性单神经炎，并且可以是血管炎的唯一特征。

3.2.3 肺部表现 肺部受累较为常见，有≥6种形式。胸膜疾病：约20%的患者出现，男性患者更为常见，可出现单侧或双侧胸腔积液。间质纤维化：肺部病变中最常见的表现，多数发生在关节症状后，间质细胞反应性增高被认为是类风湿中肺间质纤维化的原因，随病情进展X线蜂窝状改变及CT上网格状改变。结节性肺病：结节为单发或簇状聚集，尘肺和类风湿关节炎具有协同效应，产生大量纤维化反应形成闭塞性肉芽肿纤维化，称为Caplan综合征。肺动脉高压：大多数患者临床无症状，超声心动图提示见于＞30%比例的患者。小气道病变：与感染、抗胰蛋白酶缺乏、青霉胺使用、环境污染和吸烟有关。支气管炎：较为罕见，多为间质性肺炎持续进展导致。

3.2.4 心血管 表现为心包炎、心肌炎、心内膜炎、传导阻滞、冠状动脉炎、肉芽肿性主动脉炎和瓣膜疾病。患者多无临床症状，多于进行超声心动图等检查和尸检中发现。几乎所有患者类风湿因子阳性，半数患者伴有类风湿结节。如心脏B超提示心功能良好，而临床上心功能恶化，需高度警惕限制性心包炎。

3.2.5 肾脏疾病 较少累及肾脏，AA蛋白沉积于肾脏所导致的淀粉样变和长期应用水杨酸及NSAIDs制剂是导致肾脏受累的主要原因。

3.2.6 血液系统 多数患者可有与病情活动性相一致的正细胞低色素性贫血，血沉升高与血红蛋白浓度呈反比。嗜酸细胞增多和血小板增高常与类风湿关节炎病情活动相关，其中血小板增多与关节外症状明显相关。

3.2.7 皮肤病变 类风湿结节最为常见。网状青斑、暗红色紫癜及色素脱失是深部皮肤血管病变的指征。

3.2.8 神经系统 类风湿关节炎可能导致周围神经病变，但通常不影响中枢神经系统，多由寰枢关节和中部颈椎的半脱位引起。增殖性滑膜炎压迫可以导致正中神经、尺神经、胫神经等的神经病变。

3.2.9 眼 ＜1%的患者出现眼部受累，多病程较长，伴有类风湿结节。巩膜外层炎和巩膜炎为主要表现，组织学上病变类似于类风湿结节。

4 实验室检查

4.1 一般血液学检查 活动期患者可以有血小板升高，正细胞正色素性贫血以及白细胞和嗜酸性粒细胞轻度升高。血沉和C反应蛋白在急性期升高，是评判病情严重的指标，但特异性差。

4.2 免疫球蛋白和补体 患者血清中免疫球蛋白升高，尤其是活动期和类风湿因子阳性的患者。患者可在活动期出现补体升高，少数合并血管炎的患者补体降低。

4.3 自身抗体

4.3.1 类风湿因子(RF) 类风湿因子对于类风湿关节炎并不十分特异，但与大多数患者的病情活动相关。具有高滴度类风湿关节炎的患者关节病变更严重，进展更迅速，更易出现关节外病变，可随患者病情缓解而下降。

4.3.2 抗角蛋白抗体谱 包括抗核周因子(APF)、抗角蛋白抗体(AKA)、抗聚角蛋白微丝蛋白抗体(AFA)、抗环瓜氨酸肽抗体(抗CCP)。AKA特异性较高，但敏感性差。抗CCP特异性达96%～98%，疾病早期即可出现，与患者病变严重程度及预后相关。

4.4 滑液 关节炎症时滑液增多，符合炎性关节炎的特点，滑液黏度减低，蛋白含量增高，糖浓度轻度降低或正常。白细胞计数在5 000～50 000/μL之间，可检出类风湿因子。

5 影像学检查

影像学检查对于早期疾病的诊断意义不大，而有助于评估疾病活动和进展。X线检查对于对于疾病分期、监测病程演变很重要，可以见到关节周围软组织肿胀，依据X线表现，分为4期：X线检查 RA的早期表现为关节周围软组织肿胀，关节附近轻度骨质疏松(Ⅰ期)，继而出现关节间隙狭窄(Ⅱ期)，关节面出现虫蚀样改变(Ⅲ期)，晚期可见关节半脱位和关节破坏后的纤维性和骨性强直(Ⅳ期)。CT可以显示X线上尚看不出的骨破坏，同时用于明确有无纤维化等肺部病变。MRI可显示软组织早期病变，观察有无滑膜水肿、早期骨破坏及骨髓水肿等。

6 诊断

目前，临床上RA的诊断主要依据美国风湿病学会1987年修订的分类标准以及2010年美国风湿病学会和欧洲风湿病联盟提出了新的RA分类标准。

美国风湿病学会1987年修订的分类标准：①关节内或周围晨僵持续≥1 h；②同时有≥3个关节区软组织肿胀或积液；③腕、掌指、近端指间关节区中，≥1个关节区肿；④对称性关节炎；⑤有类风湿结节；⑥血清RF阳性；⑦X线检查有改变(至少有骨质疏松和关节间隙狭窄)。符合7项中的4项可诊断为RA，其中第①～④项中要求病程持续≥6周。根据上述条件诊断RA并不困难，但是对于不典型及早期RA易出现误诊或漏诊。

2010年美国风湿病学会和欧洲风湿病联盟提出了新的RA分类标准：关节受累情况0～5分，1个大关节0分、2～10个大关节1分、1～3个小关节2分、4～10个小关节3分、＞10个关节且为≥1个小关节5分；血清学0～3分，RF和抗CCP抗体均阴性0分、RF或抗CCP抗体低滴度阳性2分、RF或抗CCP抗体高滴度阳性3分；急性期反应物0～1分，C反应蛋白(CRP)和红细胞沉降率(ESR)均正常0分、CRP或ESR异常1分；症状持续时间0～1分，＜6周0分、≥6周1分。上述评分＞6分可以确诊为RA。

7 治疗

类风湿关节炎的治疗目的包括：缓解疼痛；减轻炎症；保护关节结构；维持功能；控制系统受累。

7.1 一般治疗 适当休息，避免劳累，卧床休息只适用于急性期、发热及内脏受累的患者。急性期严重关节炎的患者需要夹板固定关节。关节功能锻炼尤为重要，即使是急性期小夹板固定的关节，

也必须每天进行全范围的被动活动预防屈曲挛缩。专业人员在宣教和管理患者时，须帮助患者在休息和锻炼之间找到最佳平衡点。对患者及其家属进行宣教，帮助他们了解疾病的潜在影响，调整生活方式，减少受累关节应力。外用药物和物理疗法可用于缓解疼痛。从生理上及心理上帮助患者解决问题，以期获得最佳的生活质量。

7.2 药物治疗

7.2.1 非甾体类药物(NSAIDs) 是RA中最常应用且有效的辅助治疗，阻断环氧化酶(COX)活性，抑制前列腺素等炎性介质的产生，起到抗炎、止痛作用。NSAIDs止痛效果迅速确切，常在治疗初期给予慢作用抗风湿药物的同时给予，达到迅速缓解症状、等待慢作用抗风湿药物起效的作用。比较常用的有布洛芬、吲哚美辛、尼美舒利等，以及选择性COX2抑制剂，如塞来昔布、美洛昔康等。用药时需注意评估应用该类药物的风险，如肾脏、心血管疾病的相关风险等因素。

7.2.2 糖皮质激素 虽然糖皮质激素能够明显减轻患者的临床症状和体征，具有强大的抗炎作用，但因其潜在的副作用风险，临床多以小剂量、短疗程的方式给予患者，且一般不作为首选治疗。一些风湿病专家推荐间断应用甲泼尼龙的长效制剂肌内注射，以达到产生一种持续、间断减弱的治疗效果，避免应用片剂而诱导的“成瘾性”，关节腔局部应用长效复合制剂，更可以降低全身用药的药物不良反应。口服激素推荐小剂量激素，如强的松≤7.5 mg/d，晨起口服，主要用于慢作用药物起效前改善关节症状。

7.2.3 传统慢作用抗风湿药(DMARDs) RA的关键是开始DMARD治疗，患者被确诊为RA，且不具有感染、肿瘤等禁忌症时，就应从评估病情、预后等方面制定治疗方案，开始DMARD治疗，保护或抑制关节破坏、防止关节功能丧失，减轻疼痛。

7.2.3.1 甲氨蝶呤 通过抑制嘌呤合成而具有抗炎作用，传统DMARDs中治疗RA的首选药物。甲氨蝶呤起效较快，价格便宜，且疗效确切，可以减慢关节破坏的影像学改变，与来氟米特联合应用有协同作用。在早期RA患者中，疗效与伊那西普相当。剂量从7.5 mg/周开始，逐步增至25 mg/周，第2日建议应用叶酸5 mg拮抗甲氨蝶呤的不良反应。其药物不良反应包括胃肠道症状、肝损害、间质性肺炎、骨髓抑制等。

7.2.3.2 羟氯喹 通常用于轻症RA患者，因单药作用弱且毒性低，常与其他DMARD联用，其抗炎作用可能与影响抗原的处理和递呈、下调受损部位CD4

+T细胞反应有关。主要不良反应为视网膜病变。

7.2.3.3 柳氮磺吡啶 目前作用机制不明。研究证实，柳氮磺吡啶在减轻炎症和疾病活动程度方面均优于安慰剂，可以改善患者全身和关节的炎症，改善晨僵，降低血沉和CRP，用于轻、中度RA以及与其他慢作用药联合应用。一般4周后起效，4个月内显效。主要不良反应为皮疹、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、骨髓抑制等，肠溶剂可减轻消化道不良反应。

7.2.3.4 来氟米特 通过抑制嘌呤核苷酸的从头合成而特异性抑制淋巴细胞的作用。来氟米特疗效确切，单药或联用甲氨蝶呤均能起到较好的治疗效果，且二者有协同作用，可用于治疗难治性活动性关节炎。来氟米特不良反应相对较轻。主要是胃肠道、皮疹、肝酶升高等，大多无需停药可自行好转，如谷草转氨酶(AST)或谷丙转氨酶(ALT)上升至正常值上限2倍时，推荐来氟米特减量。

7.2.3.5 环磷酰胺 通过肝脏代谢后的活性产物使DNA双链交联，阻碍DNA复制发挥免疫抑制作用。在一定程度上能够防止骨侵蚀。长期应用不良反应较大，主要包括骨髓抑制、性腺抑制、出血性膀胱炎、胃肠道反应等。

7.2.3.6 其他DMARDs 除上述药物，硫唑嘌呤、环孢素、他克莫司等具有抑制免疫作用的二线治疗药物也部分应用于RA患者。

7.2.4 生物制剂 生物制剂目前已成为RA治疗的重要组成部分，主要包括肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂、白介素(IL)拮抗剂、CD20单克隆抗体等。其中TNF拮抗剂最为有效，包括阿达木单抗、伊那西普、英夫利昔单抗等，可以使50%～70%的患者达到ACR20的缓解，40%的患者达到ACR50的缓解，联合甲氨蝶呤治疗可为病情持续活动的患者带来更多益处，其潜在风险包括严重感染、结核、恶性肿瘤及脱髓鞘病变等。TNF拮抗剂治疗失败的患者可换用其他类型的生物制剂，如IL-1受体拮抗剂或CD20单抗等，亦可受到较好疗效。

8 预后

疾病的自然病程规律、治疗的早晚、治疗方案的合理性均影响患者的预后。预后不良因素包括遗传、关节受累广泛、关节外受累、早期骨侵蚀、炎性标志物升高等，少数患者在1～2年间出现关节和骨的明显破坏。主要死亡原因为内脏血管炎、感染及淀粉样变等。