慢阻肺与幽门螺旋杆菌感染相关性研究进展

查郁妍 赵国厚 锐 利 杨晓蕾 沈双玉

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种以进行性、不完全可逆气流受限为特征的慢性炎症性呼吸系统疾病[1]。预计至2020年，COPD将成为致人死亡的第三大慢性疾病[2，3]，是一个重要的公共卫生问题。COPD患者不仅承受着身体痛苦，还需承受其带来的巨大经济压力和精神负担，因此延缓该疾病进程，减少其持续性加重(3年中每年发生急性加重事件≥1次)[4]的发生，对改善该病患者生活质量尤为重要。目前已证实吸烟、大气颗粒污染物吸入等为COPD致病因素，但仍存在一些尚未明确的致病因素。近年来研究发现幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori，HP)感染可能使COPD发病率上升，并且COPD患者HP感染率较高，HP感染与呼吸道炎症性疾病的发生存在一定联系[5]。

HP是一种广泛存在于胃内的病原体，可以经粪-口、口-口、密切接触、动物介导等方式传播。近期研究发现HP存在水源性传播可能[6]，发展中国家约90%的人口感染该细菌[7,8]，大多数人在5岁以前就已经感染[9]。由此可见，HP传播范围广，感染人口多。目前已知它与胃炎、胃腺癌[10]、原发性胃淋巴瘤等多种消化道疾病相关，下面介绍HP感染对COPD产生影响的可能机制。

COPD患者外周气道、肺实质、肺血管中巨噬细胞、活化的中性粒细胞以及淋巴细胞增加，部分患者也可出现嗜酸性粒细胞(合并哮喘重叠时)、辅助性T细胞[11]。上述炎性细胞、上皮细胞及其他结构细胞共同释放多种炎性介质：白细胞、C-反应蛋白质、白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素8(IL-8)、白细胞介素17(IL-17)、纤维蛋白原、肿瘤坏死因子α(TNFα)等，这些慢性释放的炎症介质导致气道结构改变，产生小气道狭窄及肺实质破坏等病理改变，小气道的丧失可能会引起气流受限、黏膜功能障碍、肺气肿、气道壁增厚[3]。罹患COPD后，包括基线症状多、既往有急性加重史、CT检查显示小气道功能异常、IL-15水平低、IL-8水平高等在内的一些危险因素[4]，可使COPD持续性加重。合并感染HP后机体可能发生如下表现。

1. HP对COPD患者慢性炎症反应的影响

越来越多的证据表明，胃肠道可能是炎症轴的驱动器和主要的调制器，胃肠道是持续炎症反应的主要来源[12,13]，它通过局部细菌微生物群的作用调节机体对病原体感染的免疫反应，从而产生肺部甚至全身的持续性炎症。HP感染在胃肠道感染中尤为重要，HP可以通过扩大黏膜表面的抗原刺激来刺激机体产生多种炎症因子，造成持续的轻度炎症反应：①HP感染可活化T细胞，Th1细胞产生TFN-c，TNF-b和IL-2，诱导巨噬细胞活化。②HP感染后激活的CagA癌蛋白能够诱导肠上皮化生，从而产生IL-8[14]。IL-8可以介导中性粒细胞在肺部大量持续聚集，促使中性粒细胞脱颗粒释放弹性蛋白酶，诱发支气管痉挛，并引起肺损伤，该机制在COPD病情进展中具有重要意义[15]。③HP细胞壁的主要成分脂多糖能刺激干扰素，IL-1，IL-2，IL-8等促炎细胞因子的产生，这些促炎细胞因子可引起慢性炎症反应、免疫系统的激活和癌症[16]。④研究表明，HP感染者IL-17水平升高，IL-17可以刺激产生TNF-α，IL-1，IL-6，还可以通过强化IL-8的作用进一步损伤肺组织[17]。体内较高水平的C-反应蛋白质、IL-6和IL-8、纤维蛋白原、TNFα可使中性粒细胞在肺部大量持续聚集，中性粒细胞脱颗粒释放弹性蛋白酶，引起支气管痉挛，进而引起肺损伤。该机制在COPD的病情进展中具有重要意义，有可能使COPD患者病情加重而住院，甚至死亡。

2.比邻关系造成反流HP移植至呼吸道

HP可随胃反流物直接误吸移植至呼吸道，引发慢性炎症反应，定殖的HP能够引起系统免疫反应，或通过神经源性介质、免疫细胞等引起呼吸道上皮组织炎症性损伤，造成气道激惹、痉挛，严重可致窒息。与此同时，食管内酸性物质能够激活局部的神经轴索反射，通过局部神经反射引起支气管黏膜释放炎症物质引起呼吸道炎症反应，致使呼吸道黏膜水肿，增加气道高反应性。上诉反复刺激可引起气道慢性炎症，损伤肺组织，引发气道重塑[18]。

另一方面，COPD患者可有肺换气功能下降，全身黏膜长期缺氧等情况，胃黏膜缺氧、水肿使得黏膜屏障保护能力下降，为HP感染提供有利条件，在未发现HP之前就有研究发现慢性阻塞性肺疾病患者胃溃疡患病率较高，故慢性阻塞性肺疾病、HP感染、胃溃疡之间可能相互影响[19]。

3.儿童期HP感染造成肺发育不良

肺的生长和发育是一个复杂而有序的过程。儿童和青少年时期，萼片发育形成肺泡壁、肺泡单位，肺的大小和表面积随着胸腔的生长而增大。在青年期(女性可能更早)可到达肺功能最佳值，对于大多数正常人来说，该最佳值可保持10年左右恒定时间[20]。如果早期肺部发育和生长过程中存在肺发育不良，可能导致肺功能总体水平下降，增加COPD的患病风险。Vestbo等[23]的研究发现，HP感染可影响儿童的生长速度，HP阳性的儿童成年后身高较低，而身高一直被认为是肺活量的主要预测指标。另有研究表明，HP血清阴性和血清阳性个体之间的身高差异显著，HP阳性者FEV1的水平从GOLD 1下降到GOLD 2。Miller等[20]研究发现，恒河猴哮喘模型中幼年时期患哮喘的恒河猴因气道炎症而导致气道分支数减少，这一特征也出现在人类身上[20]。儿童期慢性感染可能引起肺部生长受损[22]。肺发育时期各种因素的感染都会导致肺功能的降低，可增加后期患COPD的风险[21]。另一方面，BarKer等[24]研究发现，出生时的体重可影响晚年健康状况，出生时体重小的人肺功能也较差，导致成年后患COPD的风险增加；此外，母亲孕期抽烟、母亲孕期营养状况较差及早产可能致胎儿娩出后早期肺功能较差，增加患COPD风险。Mitchell等[9]研究表明，中国南方有23%的儿童在5岁的以前已经感染了HP。故HP感染群体庞大，儿童期HP感染造成肺发育不良可能增加后期罹患COPD风险而危害人体健康。

4. HP感染对COPD合并心血管疾病患者预后的影响

COPD常合缺血性心脏病、心力衰竭、心律失常、外周性血管疾病、高血压等心血管疾病,这些心血管合并症严重影响着COPD患者的生活质量及预后[25]。其中缺血性心脏病是COPD患者最常见的心血管合并症[25]，缺血性心脏病患者动脉粥样斑块中活化的免疫细胞会产生大量的细胞因子如干扰素-γ、IL-1、TNF-α、IL-6等细胞因子和纤维蛋白原、C-反应蛋白等急性期炎症蛋白,这些细胞因子和炎症蛋白同样也参与了COPD的系统性炎症反应[26，27]。氧化应激反应和系统性炎症反应机制可致动脉粥样硬化进而导致心血管疾病[28]。持续感染Hp可以通过多个病理机制参与动脉粥样斑块的形成及发展:①Hp感染能够直接作用于血管内皮并造成内皮细胞功能损伤,进而引起血小板、炎症细胞等在内皮损伤处局部聚集而形成粥样斑块[29]。②Hp感染能够刺激血管平滑肌细胞增殖从而造成动脉管腔狭窄，加重粥样斑块的严重程度[30]。③HP感染能够通过影响体内血脂代谢进而促进低密度脂蛋白胆固醇在动脉内膜沉积形成粥样斑块[31]。激活的局部炎症反应能够促进巨噬细胞吞噬氧化低密度脂蛋白形成泡沫细胞的形成,还能通过加速斑块纤维帽的降解而降低斑块的稳定性[32,33]。因此，HP感染可能通过对心血管疾病的影响使患者预后更差，生活质量更低。

5.展望

综上所述，HP感染可能是通过以下几方面对COPD造成影响的：①HP感染后激活全身非特异性免疫来产生IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-17等炎症介质对肺部造成损伤、支气管重塑、气道闭塞、形成肺气肿；②胃内容物直接反流致HP定植于呼吸道及胃反流物直接刺激，造成气道慢性炎症；③母亲感染HP、婴幼儿时期感染HP、儿童时期感染HP等早期HP感染造成肺部发育不良，引起早期肺功能水平的降低，增加成年后COPD的患病风险；④HP感染感染通过对心脑血管疾病的影响进一步加重、加速COPD的病情进展。

上医治未病，COPD是一种可预防和治疗的疾病，是基因异常(如α1抗胰蛋白酶缺乏症)、香烟烟雾、接触生物质燃料、既往肺部感染史、哮喘病史、肺部发育异常，但仍有相当比例的COPD致病因素尚未明确[34]，探索COPD与HP感染的相关性将为发现并去除COPD致病因素从而防治COPD做贡献。