光硬化治疗多形性日光疹的免疫机制及临床应用

龚洋洋 徐英萍 李慧忠

南方医科大学皮肤病医院，广州 510091

多形性日光疹（polymorphic light eruption，PLE）是最常见的免疫介导的光线性皮肤病，春季或初夏初次日晒数小时或数天后曝光部位出现瘙痒性、自限性、无瘢痕性的皮损，多发于20 ～ 40 岁女性［1-2］。PLE 的发病机制尚不清楚，目前认为是机体对日光或人工紫外线光源照射后产生了内生抗原的一种迟发性超敏反应［1］。有研究者［3］认为，PLE与皮肤红斑狼疮有共同的发病机制，红斑狼疮患者中PLE 发病率较高。PLE 显著影响患者的日常生活，降低生活质量［4］。目前治疗方法包括光防护如外用防晒霜等光保护性物质，系统或外用治疗如使用糖皮质激素、抗氧化剂、钙调磷酸酶抑制剂等以及紫外线光疗［5］。

一、紫外线光硬化疗法概述

PLE多于春季或初夏发病，随着盛夏紫外线的增强，其发病率及严重程度反而下降，出现“自然硬化”现象［2］，轻度PLE 患者可通过春季逐渐增加日晒时间达到防治效果，而中重度患者则需要药物或光脱敏治疗［6］。光硬化治疗是在不激发PLE 的前提下，小剂量、多次紫外线照射，从而提高患者对日晒的耐受性，避免诱发或加重疾病，可能的机制与光诱导的免疫抑制、表皮增厚及色素增加等有关［7］，但需根据患者个体差异决定起始剂量和治疗频次。为发挥预防作用，光硬化治疗通常在初春季节开始，根据治疗所用紫外线波段的不同可分为光化学疗法（PUVA）、窄谱中波紫外线（NB-UVB）及宽谱中波紫外线（BB-UVB）。一个疗程通常5 ～6周，起始剂量取决于最小红斑量（MED）或最小光毒量（MPD），通常为50%～70%MED或MPD并逐渐增加治疗剂量。与常规紫外线治疗不同，为维持光硬化治疗的疗效，需指导患者规律日晒，否则光硬化治疗疗效会在4 ～6 周消退，且来年春季需重复治疗［6］。

二、PLE的发病机制

PLE 的发病机制尚未完全阐明，对紫外线诱导的免疫抑制的抵抗以及对光变应原的迟发性超敏反应被认为在发病过程中发挥重要作用［8］。12%受累的双生儿有一级亲属PLE 家族史，而未受累的双生儿中仅为4%，也为其基因易感性提供了证据［6］。全基因组表达分析显示，在健康人与PLE 患者中有16 个基因表达存在差异，其中14 个基因在PLE 患者中呈低表达，而这些低表达的基因被认为与凋亡细胞清除及自身抗体形成相关［6］。此外，Lembo等［9］研究显示，PLE患者中白细胞介素（IL）-1家族的前炎症因子水平显著高于健康人，且与变应性接触性皮炎患者存在差异，尤其是IL-36γ mRNA水平，IL-36水平的升高可激活局部及系统免疫反应。也有研究［8］显示，PLE患者皮损中抗菌肽的表达与健康人、特应性皮炎及银屑病患者不同，提示PLE发病可能与表皮的微生物群存在直接或间接的关系。

三、紫外线光疗治疗PLE的免疫学机制

1.尿刊酸：尿刊酸存在于人体表皮角质层，由组氨酸脱氨基作用产生，是表皮吸收紫外线的主要成分。生理情况下为反式尿刊酸，经紫外线照射后部分转换为顺式尿刊酸。顺式尿刊酸在免疫抑制及诱发皮肤肿瘤中发挥始动作用［10］。Barresi 等［11］采用缺乏组氨酸酶的小鼠（HIS 小鼠）证实，HIS 小鼠对紫外线诱导的DNA 损伤敏感性增加。在接触性超敏反应小鼠模型中紫外线照射野生型小鼠耳部水肿反应明显受到抑制，而这种抑制现象在HIS小鼠不明显，提示在HIS小鼠中紫外线诱导的免疫抑制不明显［12］。顺式尿刊酸在紫外线诱导的免疫抑制中发挥重要作用，而在未照射部位反式尿刊酸对朗格汉斯细胞发挥着负向调节作用，但尚未阐述照射部位尿刊酸与朗格汉斯细胞（Langerhans cells，LC）的关系［12］。

2.LC：LC 是存在于皮肤的抗原提呈细胞，经UVB 照射后健康人LC 从表皮中移出，但PLE 患者LC 仍在表皮内逗留，在光硬化治疗后表皮内LC 数量减少，与正常组织相似［13］。既往研究［14］表明，NB-UVB 照射可加快LC 从表皮迁移至淋巴结，且迁移率与剂量及照射时间呈正相关，表皮LC还被证实在NB-UVB介导的免疫抑制中发挥着重要的作用。同时也有研究［15］证实，随着UVA1 355 nm 单脉冲光照射剂量增加，表皮LC 数量明显下降。进一步研究［16］显示，光硬化治疗PLE能显著降低LC数量，其数量由单位表皮长度 5.92 个降至 3.64 个，但在停止光疗后 2 ～ 3 个月 LC 恢复至光疗前水平。与常规紫外线治疗相似，光硬化治疗也抑制LC表面分子表达，影响其抗原提呈功能［17］。

3.T 淋巴细胞：调节性T 细胞（regulatory T cell，Treg）可通过细胞接触或分泌免疫抑制因子来抑制免疫效应细胞活性［18］。研究［19］表明，UVB 照射后可通过上调真皮树突细胞表面共刺激分子CD86 的表达而促进FoxP3+Treg 细胞的增殖，同时还可上调一系列与免疫耐受相关的基因。Schweintzger 等［2］研究指出，初春时期 PLE 患者外周血中Treg细胞数量与健康对照组无差异，但免疫抑制功能受损，与UVB 治疗相似的是，光硬化治疗后PLE 患者Treg 数量及功能均有显著提高。此外，光硬化治疗后上调Treg 细胞的数量及功能与血清维生素D水平相关［20］。

4.肥大细胞：肥大细胞是真皮内的一种免疫细胞，在固有免疫、过敏反应、紫外线诱导的细胞免疫抑制中均发挥重要作用［21-22］。Schweintzger 等［23］研究显示，紫外线照射后肥大细胞缺乏的KitW-Sh/W-Sh 小鼠瘙痒严重，而肥大细胞移植后与正常野生型小鼠症状相当，且肥大细胞与中性粒细胞及Treg 细胞的聚集相关，这可能与该细胞分泌多种细胞因子如IL-10 和肿瘤坏死因子α（TNF-α）等密切相关。此外，Wolf 等［16］研究也进一步表明，光硬化治疗 PLE 可显著增加真皮乳头层肥大细胞数量，其数量从6.74/mm2增至10.9/mm2，而健康对照组中肥大细胞数量无明显变化。这些结果表明，肥大细胞在光硬化诱导光耐受中发挥重要作用，但肥大细胞如何抑制光照引起瘙痒的机制仍需进一步研究。

5.细胞因子：TNF-α、IL-1β 可介导LC 迁移，IL-10 可抑制LC抗原提呈功能，在紫外线诱导的免疫抑制中起重要作用，趋化因子CXCL8及CCL3是强效中性粒细胞刺激因子，CCL2 可趋化单核细胞及淋巴细胞［2，17-24］。有研究［24］显示，PLE患者与健康对照组细胞因子及趋化因子水平存在显著差异，光硬化治疗前PLE患者CCL11及IL-1β水平较健康对照组显著升高，光硬化治疗后血浆中CCL2及TNF-α的水平较治疗前显著升高，而CXCL8水平有所下降。同时亦有研究［25］显示，10 J/cm2UVA 照射角质形成细胞可提高TNF-α、IL-1β 及IL-6 的表达及分泌。光硬化治疗可能通过改变PLE 患者复杂的细胞因子环境而影响树突细胞、中性粒细胞、单核细胞、T细胞及肥大细胞的数目或功能。

四、光硬化治疗PLE的临床疗效

根据紫外线波段不同，可将光疗方案分为PUVA、NBUVB 及UVA，临床上最为常用的为NB-UVB。Combalia等［26］采用短期 NB-UVB 治疗 PLE，起始剂量 0.15 J/cm2，按20%增加剂量，每周2次，治疗4周，大部分患者可在整个夏天无PLE皮损且不需任何其他治疗，生活质量显著提高，并提出光硬化疗效与病程相关，病程短的患者疗效较好。Aslam 等［27］回顾性研究了 79 例 PLE 患者光脱敏治疗情况，UVB 及UVA1 治疗方案为50% MED 起始，如无反应递增20%，如有红斑或激发PLE，在处理后按10%递增。PUVA方案为70% MPD 起始，无反应递增40%，红斑或激发PLE在处理后按递增20%，治疗次数均为15 次。91%患者安全有效，且不影响下一年治疗疗效。Franken 等［28］研究指出，院内光疗及家庭光疗对PLE 的治疗均有效，可显著提高患者生活质量，且家庭光疗患者满意度及依从性高于院内光疗。Attili等［29］使用UVA1治疗PLE，UVA1起始剂量为50%MED，按20%增加剂量，治疗15 次，7 例患者中6 例疗效显著。光疗常见的不良反应为诱发PLE 皮损，红斑、瘙痒、色素沉着［6］。Aslam 等［27］研究显示，56%的患者光硬化过程中诱发PLE发作，1例出现唇部单纯疱疹。

PLE的致敏光源主要为UVA（75%～90%），此外也可被UVB或可见光诱发［1］。而临床上关于UVA光硬化治疗的临床研究较少，仅有两篇关于UVA快速光硬化治疗日光性荨麻疹的病例报道［30-31］，故仍需大样本的临床研究及长期随访确立UVA光硬化治疗方案，评估其疗效及安全性。

五、小结与展望

紫外线光硬化治疗作为PLE 的二线疗法，常用于预防及治疗中重度PLE［6］，但其治疗的确切机制尚不清楚，致癌风险仍需长期随访观察，且光硬化需多次医院内治疗，并在来年需再次治疗，耗财耗时，患者依从性差。因此，仍需探寻一种新的光硬化治疗方案以缩短治疗疗程，减少患者时间及金钱的花费，从而提高患者依从性及其生活质量。

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