临床药师对小韦荣球菌致尿源性脓毒血症患者的药学监护

郑 丹，王先利

(1.复旦大学附属妇产科医院药剂科，上海 200011； 2.重庆市妇幼保健院药剂科，重庆 400013)

尿脓毒血症是由尿路感染引起的全身炎症反应综合征，系菌尿-菌血症-脓毒血症-严重脓毒血症-感染性休克这个连续性临床过程中的一个阶段，死亡率可达20%～40%[1]。及时诊断，选择恰当的经验治疗，对阻止尿脓毒血症的疾病进展和降低死亡率起着关键作用。目前，有关尿脓毒血症细菌谱的文献报道不多，通常以复杂性的和院内获得性尿路感染的细菌谱来替代[1]。常见的致病菌包括大肠埃希菌、变形杆菌、克雷伯菌属、假单胞菌属、肠球菌属以及白色念珠菌等[2]。厌氧菌作为尿脓毒血症致病菌的报道十分少见。现结合临床药师参与1例罕见小韦荣球菌引起输尿管支架取出术后尿脓毒血症患者的药物治疗实践，探讨临床药师在尿源性脓毒血症防治方面的作用。

1 病例资料

某35岁女性患者，身高156 cm，体质量61.5 kg。于2017年7月3日因“宫颈鳞状细胞癌ⅠB1期术后，要求取支架”入院。40 d前，患者因诊断为“宫颈鳞状细胞癌ⅠB1期”，于复旦大学附属妇产科医院(以下简称“我院”)行腹腔镜镜下广泛全子宫切除术+双侧输卵管切除术+双侧卵巢悬吊术+盆腔淋巴结清扫术+膀胱镜检查术+双侧输尿管支架植入术+阴道延长术，术后予以抗炎、补液等支持治疗后，好转出院。此次入院，体温(T)36.9 ℃，脉搏(P)100次/ min，呼吸(R)20次/min，血压(BP，收缩压/舒张压)115/68 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。妇科检查：阴道顶稍红，见少量黄白色分泌物。尿沉渣检查：白细胞酯酶(++)，亚硝酸盐(+)，尿隐血(+++)，白细胞1 190/μl，提示尿路感染可能。送宫颈分泌物一般细菌培养、尿培养。血常规、肝肾功能、凝血功能及电解质检查结果均无异常。

2 主要治疗经过

患者入院后完善术前检查，于7月4日13：00—13：05行膀胱镜检查术+输尿管支架取出术，术中见双J管表面大量黄白色膜状物附着，术后予以呋喃妥因肠溶片1次100 mg，1日2次，抗感染治疗。15：40，患者自觉腰背部疼痛，伴恶心、呕吐，起床后突然寒战，意识丧失持续5 s后自行恢复。体格检查：T 40.1 ℃，BP 88/59 mm Hg，心率(HR)112次/min，R 25次/min，考虑脓毒症休克可能。急查血常规、C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)及电解质，送血培养2瓶，物理降温，予以头孢哌酮舒巴坦3.0 g抗感染及补液支持治疗。16：45，患者自觉腰背部疼痛难忍，T 40.0 ℃，P 112次/min，R 25次/min，BP 89/62 mm Hg，予以物理降温、山莨菪碱肌内注射止痛。18：00，血常规检查结果提示，白细胞计数(WBC)1.73×109/L，中性粒细胞百分比(N%)76%，电话咨询临床药师，予以更换亚胺培南西司他丁1次2.0 g，每12 h给药1次，抗感染治疗，并复查血常规。19：00，CRP、PCT检查结果提示，PCT 3.06 ng/ml，CRP 11 mg/L，T 39.7 ℃，继续予以物理降温、抗感染和补液治疗。7月5日早晨，患者自觉恶心、呕吐，T 39.1 ℃；体格检查提示左肾区叩击痛；末梢血糖7.9 mmol/L；11 h入量2 849 ml，出量650 ml。考虑患者病情危重，邀请临床药师会诊，协助调整抗感染治疗方案，增加亚胺培南西司他丁给药频次为1次2.0 g，每8 h给药1次。肝功能、电解质检查结果显示，白蛋白30 g/L，钾离子浓度3.4 mmol/L，予以输注白蛋白、静脉补钾及兰索拉唑护胃等支持治疗。7月6日，患者T降至38.6 ℃；钾离子浓度3.0 mmol/L，脑钠肽441 pg/ml；24 h入量5 389 ml，出量5 020 ml。7月6日，检验科回报细菌培养结果，术前宫颈分泌物、尿培养结果均为大肠埃希菌[超广谱β-内酰胺酶(extended spectrum beta-lactamases，ESBL)(+)]，对氨苄西林舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、头孢他啶、头孢吡肟、亚胺培南、阿米卡星、左氧氟沙星及呋喃妥因等敏感。血培养厌氧瓶提示，革兰阴性菌生长，鉴定结果未出。PCT 16.04 ng/ml，CRP 178 mg/L；WBC 14.23×109/L，N% 89%，血红蛋白(Hb)99 g/L，红细胞比容26.9%。医师再次咨询临床药师协助调整抗感染方案。临床药师结合当前细菌培养及药物敏感试验结果，考虑必要时加用甲硝唑加强厌氧菌覆盖，并建议加用口服补钾以及控制补液量，医师采纳建议。7月7日，患者T波动于37.2～37.8 ℃，停用吸氧及心电监护。7月8日，患者T降至正常并维持平稳。7月10日，患者T 36.8 ℃；血培养鉴定结果回报为小韦荣球菌；WBC 6.59×109/L，N% 47%，Hb 119 g/L；CRP 1 mg/ml，PCT 8.81 ng/ml，病情稳定。7月11日，患者出院，出院后继续口服呋喃妥因1次100 mg，1日2次。出院前送血培养，5 d后回报为阴性。

3 抗感染治疗的药学监护

3.1 感染灶的识别与判断

该患者术后约2.5 h出现寒战，高热(40.1 ℃)及晕厥表现，并伴有低血压及HR加快，血清PCT 3.06 ng/ml，WBC 1.73×109/L，脓毒症诊断明确。临床药师考虑该患者有尿路感染病史及输尿管支架植入+取出操作史，由尿路感染引起尿源性脓毒血症可能性大。查阅文献发现，PCT、CRP及血常规检查有助于早期诊断尿源性脓毒血症，其中，PCT的诊断效能最高，但PCT难以区分尿源性脓毒血症及非尿源性脓毒血症，需要CRP及血常规检查提供辅助分析信息，尿源性脓毒症患者的CRP、血常规检查指标水平均明显低于非尿源性脓毒血症患者[3]。该患者6 h内WBC呈先降低后升高趋势，PCT升高明显，符合尿脓毒血症早期表现。故建议临床初始治疗应选择针对尿路感染常见病原菌的抗菌药物。

3.2 抗感染治疗方案的选择及调整

与其他脓毒血症一样，影响尿脓毒血症预后的一个关键在于患者能否得到早期的诊断和治疗。对于感染性休克和严重尿路感染患者，早期(即脓毒血症诱发低血压1 h内)合理应用抗菌药物能显著提高存活率[4]。抗菌药物的经验性治疗须遵循以下几个准则：预计的致病细菌；区域内的细菌耐药率；患者个体情况。抗菌药物的经验性治疗需采用广谱抗菌药物，随后根据细菌培养结果进行调整[5]。根据《β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识》[6]，对于全身严重感染，为经验性覆盖多重耐药的革兰阴性杆菌，如产ESBL肠杆菌科细菌、不动杆菌、铜绿假单胞菌，碳青霉烯类抗菌药物、头孢哌酮舒巴坦及哌拉西林他唑巴坦等含β-内酰胺酶抑制复方制剂为较好的选择。临床药师考虑该患者为尿路感染继发脓毒血症，最常见的致病菌为大肠埃希菌、粪肠球菌及肺炎克雷伯菌等，初始选用头孢哌酮舒巴坦不能覆盖肠球菌，且对厌氧菌效果差。患者当前感染凶险，碳青霉烯类抗菌药物可广覆盖革兰阳性菌、阴性菌及厌氧菌，故建议更换为亚胺培南西司他丁经验性治疗。初始给予亚胺培南西司他丁1次2.0 g，每12 h给药1次，患者持续高热不退，治疗效果欠佳。通过增加给药次数或延长滴注时间可增加血药浓度超过细菌最低抑菌浓度的时间，以达到最佳治疗效果。基于该理论，临床药师建议增加亚胺培南西司他丁给药次数以提高疗效，按照50 mg/kg计算，建议1次2 g，每8 h给药1次，临床医师予以采纳。调整治疗方案3 d后，患者T降到正常范围，治疗效果明显。

患者术前宫颈分泌物、尿培养均提示大肠埃希菌(ESBL+)，对亚胺培南西司他丁敏感，血培养倾向于革兰阴性厌氧菌。临床药师考虑患者目前为厌氧菌血流感染合并尿路感染，当前PCT 16.04 ng/ml，CRP 178 mg/L，必要时可考虑加用甲硝唑加强对厌氧菌的覆盖。后因初始治疗效果较好，维持原方案。7 d后，患者病情稳定，T平稳，血常规检查结果、CRP水平均降至正常范围，提示应用亚胺培南西司他丁“重拳出击”、足疗程治疗的疗效显著，缩短了患者住院时间。用药过程中，患者无明显不良反应发生。

3.3 小韦荣球菌致血流感染的经验性治疗

小韦荣球菌系专性厌氧革兰阴性小球菌，为人和动物口腔、胃肠道及泌尿生殖道的正常菌群，可作为条件致病菌引起内源性感染。作为呼吸道等部位共生正常菌群，小韦荣球菌很少致病，国内外关于韦荣球菌致感染性疾病的报道多为个案形式。Li等[7]总结了目前报道的韦荣球菌引起的感染类型，包括菌血症(37.5%)、骨关节感染性疾病(33.3%)和心内膜炎(20.8%)，其他如脑膜炎、腹膜炎和肾盂肾炎，仅有2例由小韦荣球菌引起尿路感染的病例报道。Yusuke等[8]报道了1例韦荣球菌引起妊娠期妇女急性肾盂肾炎继发菌血症的病例，该患者血液及尿液标本中均检出韦荣球菌，药物敏感试验结果显示对氨苄西林、头孢噻肟、克林霉素及亚胺培南敏感，对万古霉素耐药，予以氨苄西林治疗2周后预后良好。Berenger[9]等报道了1例尿潴留放置导尿管后继发尿路感染的病例，尿培养结果提示小韦荣球菌，经验性予以头孢曲松联合甲硝唑治疗后好转。

由于韦荣球菌引起感染的病例数少，对于该菌的治疗经验十分有限。青霉素曾被认为是治疗该菌的首选药物，但近年来药物敏感试验结果显示，部分菌株对青霉素高度耐药(最低抑菌浓度>2 μg/L)，这些菌株对氨苄西林、阿莫西林的敏感性也降低。一般而言，韦荣球菌对哌拉西林他唑巴坦、美罗培南、甲硝唑和克林霉素敏感，部分耐青霉素，而对万古霉素和氨基糖苷类抗菌药物天然无效[10]。国内外尚无针对厌氧菌感染的相关指南或共识，多采用经验性治疗。该患者发生脓毒血症的第一时间给予亚胺培南西司他丁1次2.0 g，每8 h给药1次，“重拳出击”，全面覆盖，起到了控制感染的关键作用。

4 讨论

妇科肿瘤患者手术时因输尿管、膀胱有可能受到损伤或因肿瘤侵犯而被部分切除，为防止泌尿系统梗阻或尿瘘，这些患者多留置输尿管支架1～3个月。留置输尿管支架最常见的并发症为尿路感染，文献报道，留置输尿管支架术后患者泌尿系统感染率可高达到72.9%[11]。研究结果显示，在输尿管支架植入术后预防性给予抗菌药物2～3 d，仅2周后就可发现支架细菌定植。Rahman等[12]报道，支架植入时间<4周的细菌定植率为24%，4～6周为33%，>6周可达到71%。国外文献报道，与支架定植有关的细菌中，最常见的为大肠埃希菌、肠球菌、葡萄球菌、铜绿假单胞菌及白色假丝酵母菌等，国内报道与之相符。目前，支架细菌定植阳性者的尿培养阳性率报道不一，为21%～93%不等。因此，不管尿培养阳性与否，患者行支架取出术内镜操作都可能增加感染风险。膀胱镜检查术后菌尿或菌血症的发生率为2%～21%，检查前若患者有菌尿则菌血症的发生率更高[13]。因此，我国《抗菌药物临床应用指导原则(2015年版)》[14]、美国泌尿外科学会《泌尿外科手术预防用药最佳实践指南(2008)》[15]和日本泌尿外科协会《泌尿外科围术期感染的预防(2015)》[16]等多家指南均推荐，对于具有感染危险因素的患者(如留置尿管或输尿管支架)行膀胱尿道镜检查时需预防性应用抗菌药物。药物选择包括口服氟喹诺酮类抗菌药物、复方磺胺甲唑，口服或静脉使用第1、2代头孢菌素、氨基糖苷类抗菌药物(如庆大霉素、阿米卡星等)，预防用药一般不超过24 h，高危患者可延长至72 h。

妇科肿瘤患者外科手术范围大，术后多需要辅助放疗、化疗等后续治疗，短时间内免疫功能减退，且支架留置时间和住院治疗时间较长，尿路感染风险高。我院个别病房在行膀胱镜检查术+输尿管支架取出术预防用药品种的选择、给药时间及用药疗程方面无统一规范，术后继发尿路感染以及菌血症的发生率较高。临床药师结合相关指南和文献，积极与临床医师沟通，建议患者支架取出术前常规行尿培养及尿沉渣检查，存在尿路感染症状者入院后先抗感染治疗，待感染控制后行支架取出术；对于无症状菌尿或尿培养阴性的患者，结合其既往抗菌药物应用史及我院细菌耐药监测结果，术前0.5～1 h常规口服氟喹诺酮类抗菌药物(如左氧氟沙星)、复方磺胺甲唑或第2代头孢菌素，或静脉给予第2代头孢菌素或氨基糖苷类抗菌药物，术后加强监测。通过规范此类手术围术期预防用药，合理使用抗菌药物，可在一定程度上减少医源性尿路感染的发生。

综上所述，在该尿脓毒血症患者的治疗过程中，临床药师利用自身专业特长，及时、准确地判断出感染来源，根据药物药效、药动学特点协助医师选择及调整药物治疗方案，并结合患者的病情及病原学培养结果充分监测和评估疗效，保证了患者药物治疗的有效性。此外，临床药师通过追溯患者围术期用药情况，发现预防用药存在不足。通过查阅文献及指南，向临床提出妇科肿瘤输尿管支架取出术围术期抗菌药物应用建议。临床药师与医师组成治疗团队，对于降低患者术后并发症的发生率、缩短住院时间及减少医疗成本起到了一定的积极作用。