非他汀类调脂药物的研究进展

血脂异常是心脑血管疾病、动脉粥样硬化性心血管疾病发生发展的重要危险因素，而他汀类药物被认为是调脂治疗中最为核心的药物。但越来越多的临床实践提示单独使用他汀类药物有时并不能达到治疗目标，近年来国内外对于非他汀类药物的研究取得了重大的成果，这为调脂治疗方案的选择提供了更多的可能性。有关调脂治疗的临床研究多次论证了低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和(或)总胆固醇(TC)在冠心病发展过程中所发挥的重要作用[1]，这也为改善冠心病预后、降低冠心病死亡风险提供了重要的靶点。尽管研究证实以LDL-C或TC升高为主的血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)进展的主要危险因素，但低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和高三酰甘油(TG)同样也与疾病的进展有密切联系。2010年发表的一项研究显示，尽管LDL-C已降至2.0 mmol/L及以下，但对于合并有高TG和低HDL-C的病人而言，其冠心病风险为TG和HDL-C正常组病人的10.3倍[2]。多项大型临床试验研究(如WOSCOPS、CARE、JUPITER等)证实，他汀类药物可明显降低TC和LDL-C的水平，从而显著地降低心血管事件发生率、心血管病死亡率和全因死亡率[3]。在国内外最新调脂治疗指南[4-5]中均将他汀类药物作为调脂治疗的首选药物。2010年国际心血管病靶向治疗论坛(CTT)的他汀荟萃分析显示，规范使用他汀类药物治疗后，LDL-C每降低1 mmol/L，主要心血管事件的发生率可降低约20%。然而，临床发现有时单用他汀类药物规范化治疗后，仍有>1/4高LDL-C病人的血脂不能降至目标值，有60%～70%的心血管事件未能得到有效的控制。由于他汀类具有“剂量翻倍但降脂力度只增加6%”的特点，且常有肝脏损害和横纹肌溶解等不良反应，同时对于国际推荐的高强度他汀类药物治疗，获益性和安全性尚不明确[6]，使其在调脂治疗方面的作用效果受到了一定的限制。为了弥补他汀类药物在临床使用上的缺陷并增加降脂目标达标率，降低ASCVD的发生率和心血管疾病的死亡风险，非他汀类药物得到了迅速的发展，其中尤以胆固醇吸收抑制剂、贝特类、前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂、胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂等的研究最为突出。2016年的美国心脏学会(ACC)非他汀类药物共识中，依折麦布、PCSK9抑制剂等非他汀类药物的治疗效果得到了肯定。本研究从作用机制、安全性和有效性等方面对非他汀类调脂药物的研究进展进行综述。

1 依折麦布

依折麦布为目前唯一一种被批准用于临床实践的胆固醇吸收抑制剂。人体内胆固醇主要来源于肝脏和外周组织的合成以及肠道的吸收，其中，肠道对胆固醇的吸收作用对血胆固醇水平的影响最为显著，尤其是LDL-C水平。在人体小肠黏膜刷状缘上，存在一种特殊的转运蛋白Niemann-PickC1-Like1蛋白(NPC1L1)，其在胆固醇的吸收过程中起着非常重要的作用，可以有选择性地抑制肠道对胆固醇的吸收。口服依折麦布后，药物会迅速形成依折麦布-葡萄糖苷酸，抑制NPC1L1转运蛋白的活性，从而直接抑制肠黏膜吸收胆固醇，间接促进肝脏LDL-C代谢，达到降低血LDL-C及TC水平的目的。

研究证明，依折麦布可使小肠吸收的胆固醇量降低50%以上[7]，使LDL-C降低17%～23%，TC水平降低>15%，而不良反应的发生率与安慰剂组比较差异无统计学意义[8]。大量临床研究表明，依折麦布可单独或联合其他调脂药物用于主要以高胆固醇为主的血脂异常病人。Bays等[9]研究发现，对于高胆固醇病人，联合辛伐他汀和依折麦布与单用他汀类相比，可更有效地降低LDL-C，并随着两种药物剂量的增加，降脂力度也会相应地增加；同时，还可以降低非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)、TG水平，升高HDL-C水平。一项纳入20项临床随机研究的荟萃分析显示，他汀联合依折麦布与单用依折麦布相比，不良事件的发生率相似，因此对具有心脑血管疾病的病人更加推荐使用联合调脂治疗方案[10]。在最近一项针对日本人群的研究中，研究者采用血管内超声(IVUS)的方法，对未行冠状动脉介入治疗病人的血脂基线水平和6～9个月后冠状动脉粥样硬化体积百分比(PAV)进行评价，依折麦布联合他汀组的PAV值(58%)远低于单用他汀治疗组的78%[11]。另一项长达7年的IMPROVE-IT的大型研究结果显示，辛伐他汀联合依折麦布组同辛伐他汀组相比，在心肌梗死发生率(13.1%与14.8%)、缺血性卒中发生率(3.4%与4.1%)方面有显著差异，证实联合治疗可带来相应的临床获益[12]。说明依折麦布联合他汀类治疗具有更强地降低LDL-C水平、延缓动脉粥样硬化斑块进展、降低心血管事件风险的特点，且并不会增加不良事件发生率，使其成为联合调脂治疗的首选药物。

2 PCSK9抑制剂

PCSK9基因存在于人体肝脏、肠道、肾脏等脏器的基因组中，可编码PCSK9前蛋白原，随后在细胞内质网中催化裂解形成PCSK9蛋白，与肝细胞表面的低密度脂蛋白受体(LDL-R)相结合，促进LDL-R降解，使LDL-R介导的血浆LDL-C水平升高，而PCSK9抑制剂可竞争性地抑制PCSK9与LDL-R相结合，从而降低血浆LDL-C水平。研究证实，他汀类、贝特类以及依折麦布等调脂药均可上调PCSK9基因的表达，从而影响其调脂力度[13]，因此，PCSK9抑制剂作为新型调脂药物，其有效性和安全性受到了众多研究者的重视。目前针对evorocumab和alirocumab的有效性及安全性已有大量临床研究。

一项双盲、随机对照临床试验LAPLACE-2研究的目的是探讨对已接受中高强度他汀治疗的病人，联合evorocumab治疗的有效性和耐受性，研究结果表明在中等和高等强度他汀治疗的基础上，evorocumab可以分别使LDL-C降低66%～75%和63%～75%，其中在中强度他汀治疗组，接受evorocumab治疗后，每2周可使LDL-C由115～124 mg/dL(1 mg/dL=0.026 mmol/L)降至39～49 mg/dL，每月可使LDL-C由123～126 mg/dL降至43～48 mg/dL，且在高强度治疗组此种情况同样存在[14]。而另一项GAUSS-3研究是针对不能耐受他汀类病人的临床试验，研究终点是在第22周和第24周时比较血LDL-C水平相比于基线值的变化，结果显示，对于接受阿托伐他汀治疗后出现肌肉症状或肌酸激酶异常的病人，在第22周时，evorocumab组LDL-C较基线值下降2.70 mmol/L，依折麦布组下降0.81 mmol/L；第24周时，evorocumab组下降2.77 mmol/L，依折麦布组下降0.80 mmol/L，差异均具有统计学意义；同时，evorocumab组肌肉症状的发生率为20.7%，依折麦布组为28.8%，但差异无统计学意义[15]。证明对于他汀不耐受的病人，evorocumab与依折麦布相比，可以更强地降低LDL-C水平，且并不会增加肌肉症状的发生率。FOURIER研究[16]将纳入病例随机分为两组，一组给予evorocumab皮下注射(每2周140 mg或每月420 mg)，另一组给予安慰剂，随访时间平均为2.2年，旨在评价evorocumab在他汀治疗基础上对心血管事件的影响。结果显示在他汀治疗的基础上，evorocumab可降低主要终点事件和次要终点事件的发生率。且并不会增加新发糖尿病或认知功能障碍的发生率，该研究同时证明更低的LDL-C水平对降低ASCVD病人心血管事件的发生率有更大的贡献。ODYSSEY LONG TERM试验将符合纳入条件的心血管病高危病人分为alirocumab组(每2周150 mg)和安慰剂组，随访平均52周后发现，alirocumab可显著降低LDL-C水平并减少主要不良心血管事件的发生[17]。

Inclisiran是人工合成的一种针对PCSK9信使RNA的小干扰RNA，同样可以降低LDL-C水平。一项随机、双盲、多中心的Ⅱ期临床试验ORION-1[18]的研究结果于2017年公布，该研究共纳入病例502例，旨在评价Inclisiran的作用效果,研究终点事件为180 d后试验组与对照组LDL-C水平与基线值相比的变化。结果提示在第180天，Inclisiran组较安慰剂组LDL-C水平明显下降；其中，于第1天和第90天分别给予Inclisiran 300 mg的两次给药方案对降低LDL-C水平影响最大，在第180天，48%的病人LDL-C水平可降至1.3 mmol/L以下；在第240天，所有给予Inclisiran治疗的病人的LDL-C和PCSK9均维持在基线值以下。且接受Inclisiran治疗组严重不良事件发生率为11%，安慰剂组为8%，差异无统计学意义。这证明Inclisiran可有效降低LDL-C和PCSK9水平，同时相对较少的给药频次可在较长时间内维持低水平的LDL-C值。目前接受PCSK9抑制剂治疗的研究对象大多为欧洲人群，因此，该类调脂药物对于非欧洲人的有效性与安全性仍有待进一步的研究。

3 贝特类

贝特类是一种过氧化物酶增殖体激活受体α(peroxisome proliferator-activated receptor-α，PPAR-α)的激动剂，其作用机制为刺激相关载脂蛋白基因的表达，增强脂蛋白酯酶的活性，从而降低TG水平，升高HDL-C水平，延缓动脉粥样硬化斑块的发展。研究证实，贝特类药物能使血浆TG水平降低至少30%，LDL-C水平降低至少15%，HDL-C水平增加5%～15%[19]。因此，贝特类降脂药主要用于高TG血症、以TG升高为主的血脂异常者或低HDL-C者。1项致力于研究非诺贝特对合并无症状性心肌梗死的2型糖尿病病人作用效果的临床试验表明，非诺贝特可使非致命性心肌梗死事件发生率降低24%，心肌梗死主要终点事件下降11%；但只有在TG或LDL-C达标(TG<4.5 mmol/L，LDL-C<3.0 mmol/L)的前提下，非诺贝特才可显著降低心血管事件的发生率[20]。尽管非诺贝特可以降低TG、LDL-C水平，增加临床获益，但其作用力度远不及他汀类。对于他汀联合贝特类对血脂的影响，在1项纳入13项随机对照试验、包含7 712例病人的荟萃分析中得到验证，非诺贝特联合他汀组相比于他汀组，可更大幅度地降低LDL-C、TG水平，升高HDL-C水平，且两组对于肌酸激酶、肝脏损伤以及肌肉不良事件的差异无统计学意义[21]。因此，非诺贝特联合他汀治疗可加强降脂力度，但并不会增加不良事件的前提下，联合治疗的临床获益受到了重视。ACCORD血脂研究是1项共纳入5 118例具有心血管高危因素的2型糖尿病病人的研究，该研究在辛伐他汀基础上联合非诺贝特或安慰剂治疗，研究的终点事件是首次非致死性心肌梗死、非致死性休克和心血管病死亡，结果显示联合非诺贝特组的终点事件和死亡率分别为2.2%和1.5%，安慰剂组分别为2.4%和1.6%，但差异无统计学意义[22]。因此，尽管联合使用他汀和非诺贝特可以加大降低LDL-C的力度，但其临床获益并不会有明显的增加。在对贝特类联合他汀治疗的试验研究中，大量试验证据均来自非诺贝特，因而欧洲药品管理局对于联合治疗方案首推非诺贝特[23]。但对于在他汀有效治疗的基础上，non-HDL-C仍不能达到目标值的病人，指南中推荐，可加用贝特类药物[4]；对于TG≥5.7 mmol/L的病人，应首选贝特类等药物降低TG以及极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)值。

4 CETP抑制剂

CETP是一种由肝脏分泌的糖蛋白，可以介导胆固醇由HDL-C向LDL-C和VLDL-C转运，从而降低HDL-C，升高LDL-C和VLDL-C，促进动脉粥样硬化斑块的形成。CETP抑制剂则可以降低LDL-C，升高HDL-C，延缓ASCVD的进展。目前研究的热点药物主要包括torcetrapib、dalcetrapib、evacetrapib、anacetrapib等[24]。

ILLUMINATE研究是一项针对torcetrapib的随机、双盲试验，结果显示阿托伐他汀联合torcetrapib组与阿托伐他汀组相比，尽管联合治疗会升高HDL-C、降低LDL-C，但同时心血管事件风险和死亡率也会增加[25]。同样，dal-OUTCOMES研究证实，dalcetrapib组可使HDL-C在基线的基础上升高31%～40%，但对LDL-C的影响很小，同时也不能降低最近发生过急性冠脉综合征病人再发心血管危险事件的可能性[26]。在2017年结束的1项ACCELERATE研究中，将纳入病人分为evacetrapib组和安慰剂组，在连续观察26个月后，evacetrapib组病人终点事件的发生率为12.8%，安慰剂组为12.9%，两者差异无统计学意义[27]。上述3种CETP抑制剂尽管可改善血脂状况，但对于心血管事件的发生率并无显著的降低作用，因此，其临床应用受到了一定的质疑。HPS3/TIMI55-REVEAL研究[28]结果的发表在医学界引起了很大的反响，该研究历时4年，共纳入30 449例病例，将符合条件的病人分为anacetrapib组(给予anacetrapib 100 mg/d)和安慰剂组，终点事件包括主要冠状动脉事件、心血管病死亡、心肌梗死和冠脉血运重建。相较于安慰剂组，anacetrapib组终点事件发生率为10.8%(安慰剂组为11.8%)，差异具有统计学意义；同时anacetrapib可以使HDL-C水平平均升高1.12 mmol/L，LDL-C水平平均降低0.44 mmol/L，在死亡、引起肿瘤或其他严重不良事件方面与安慰剂组比较差异无统计学意义。证实在长期阿托伐他汀规范治疗的基础上，加用anacetrapib可进一步降低LDL-C、升高HDL-C，增加临床获益。所以，CETP抑制剂anacetrapib或可成为他汀类重要的辅助调脂药物，协同他汀更好地发挥降脂作用，这仍有待更多的试验数据支持。

5 小 结

他汀类药物作为调脂治疗的一线用药，其有效性和安全性已经得到了国内外各大指南的公认，但其存在的不足之处同样不容忽视。随着新型调脂靶点的发现，非他汀类药物，如依折麦布、贝特类、CETP抑制剂以及PCSK-9抑制剂等逐渐进入人们的视野，成为各大机构的研究热点。这些非他汀类药物在单独使用或联合他汀的治疗过程中，均表现出了自身独有的特点。依折麦布联合他汀对于降低LDL-C可产生良好的协同作用，还可降低心血管事件风险，且并不会使不良反应增多或加剧；贝特类与他汀联合使用时由于两者均通过肝脏代谢，因而会对肝脏有潜在的风险，应当高度注意其安全性；CETP作为调脂的新靶点，目前并未被纳入各大调脂指南中，但刚结束的HPS3/TIMI55-REVEAL研究为该类药物的有效性和安全性提供了证据支持；尽管国外对PCSK-9抑制剂有大量的研究，但目前国内仍未见此类药物的大型研究，在国内指南[4]中推荐对于家族性高胆固醇病人，在改善生活方式以及调脂药物最大耐受剂量使用的前提下，如LDL-C仍>2.6 mmol/L，可联合PCSK-9抑制剂共同调脂。随着越来越多调脂新靶点以及新型调脂药物的出现，在不增加不良事件发生的基础上，增大血脂的下降幅度、增加心血管获益成为了目前研究的主要方向。