肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞剂治疗心血管疾病的研究进展

杨祖芳 ，吴亚新 ，高艳香 ，郑金刚 ⋆

（1.中日友好医院 心脏科，北京 100029；2.北京大学中日友好临床医学院，北京 100029；3.中日友好临床医学研究所，北京 100029）

据2017年流行病学估计，全球每年有近2000万人死于心血管疾病，占全球死亡总数的31%，其中80%的心脏病发作和中风是可以预防的[1]。过度激活的肾素-血管紧张素-醛固酮系统是心血管疾病发病及病情恶化的重要因素之一，目前广泛应用的影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的药物主要为作用于循环RAAS的药物，包括：（1）血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEIs）；（2）血管紧张素ⅡⅠ型受体阻滞剂（angiotensin receptor blockers，ARBs）；（3）直接肾素抑制剂（direct renin inhibitors，DRIs）；（4）盐皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagonist，MRAs）；（5）其他影响 RAAS 系统功能的药物。在此简要阐述上述作用于RAAS的相关药物的研究进展。

1 ACEIs和ARBs

多年来ACEIs和ARBs一直是抑制RAAS的主要药物，是高血压等心血管疾病治疗的关键选择，使用ACEIs和ARBs可以降低心血管疾病发病率和死亡率并改善肾脏结局。既往多项研究[2]显示，多种ACEIs，如依那普利、培哚普利等有助于减少心血管事件和新发糖尿病的发生率，降低心肌梗死、卒中、心脏骤停和心力衰竭的发生率，减少糖尿病相关的心脏并发症，促进冠脉血运重建，并在一定程度上减少微量白蛋白尿。运用于临床的ARB类药物目前都是针对血管紧张素ⅡⅠ型受体（AT1）的拮抗剂。经典的ARBs如（1）氯沙坦：是第一个获批的具有良好降压作用的AT1受体拮抗剂，另有降低房颤复发率及促进尿酸排泄等作用；（2）缬沙坦：其降压作用平稳，大多药物以原药形式随粪便排出，故可用于肾功能不全患者，且有效减少尿蛋白，NAVIGATOR试验表明缬沙坦降压同时可降低新发糖尿病风险；（3）替米沙坦：在与缬沙坦不同剂量平行研究显示，其对清晨血压控制优于缬沙坦；（4）厄贝沙坦：其降压效果优于氯沙坦和缬沙坦，有良好的肾脏及心脏保护效应。目前处于Ⅲ期临床研究的阿齐沙坦是一种新型ARB药物，与奥美沙坦或缬沙坦[3]相比，在降低血压方面显示出卓越的疗效。实验中使用24h动态血压监测，显示阿齐沙坦酯80mg比奥美沙坦40mg和缬沙坦320mg的最佳和最高耐受剂量能更有效地降低血压（奥美沙坦40mg降低血压 10.8mmHg，缬沙坦 320mg降压 10.2mmHg，40mg及80mg阿齐沙坦酯分别降压12.1mmHg和13.1mmHg），且不增加不良反应。另一项为期6周的双盲随机安慰剂对照实验中，评估了阿齐沙坦酯（azilsartan medoxomil，AZL-M）在非洲裔美国高血压患者中的疗效和安全性，纳入413例患者结果显示，AZL-M 40 mg和AZL-M 80 mg与安慰剂相比，均显著降低24h收缩压（P＜0.001）。不良事件的发生率无明显差异[4]。多项研究表明，传统RAAS阻滞剂在非裔美国人比其他种族人群中降压疗效差，因在大多非裔美国人中，循环肾素水平未得到完全抑制所致。上述研究表明，AZL-M在非裔美国人高血压患者中，AZL-M以剂量依赖性方式降低门诊血压，且耐受性良好。AZL-M可能成为非裔美国人降压治疗的优选方案，但临床上往往需要联合其他药物，如利尿剂或钙拮抗剂等药物，以使高血压患者有更大的临床获益。尚需更进一步的临床实验探明。

ONTARGET实验评估了ACEIs与ARBs的联合使用是否优于单一用药，结果表明就心血管事件而言，联合治疗比单一用药能降低住院率，但不降低死亡率[5]，此外，联合用药对微量白蛋白尿及大量蛋白尿的患者更有意义，但联合治疗出现高钾血症或急性肾损伤风险的几率增加，需密切检测电解质及肾功能[3]。对于正常肾小球滤过率和正常尿蛋白的低危人群中，使用ACEIs或ARBs单一疗法对心血管和肾脏保护更有优势，可降低全因死亡率，但在这些低危人群中不推荐联合治疗，会增加死亡风险[6]。目前是否联合用药需视临床情况而定，在大量蛋白尿和左心室明显肥厚的高血压患者中，可考虑联合用药，但需要密切监测患者电解质及肝肾功情况，除此之外，因联合用药副作用较多且并不降低死亡率，尚不推荐ARB、ACEI联合用药。目前应用于临床的沙库巴曲/缬沙坦药物中沙库巴曲缬沙坦钠通过 LBQ657（前药沙库巴曲的活性代谢产物）抑制脑啡肽酶，同时通过缬沙坦阻断血管紧张素ⅡⅠ型受体（AT1）。通过LBQ657增加脑啡肽酶所降解的肽类水平（例如利钠肽），同时通过缬沙坦抑制血管紧张素Ⅱ作用，在心力衰竭患者中沙库巴曲缬沙坦钠可产生心血管和肾脏作用。缬沙坦可通过选择性阻断 AT1受体抑制血管紧张素Ⅱ作用，还可抑制血管紧张素Ⅱ依赖性醛固酮释放。在沙库巴曲/缬沙坦与依那普利对心力衰竭患者的全球死亡率和发病率的影响（PARADIGM-HF）研究[7]中，前者与依那普利相比，显著降低主要终点（心血管死亡和心衰住院）、心血管死亡、心衰住院和全因死亡的风险分别达20%、20%、21%和16%，延缓疾病进展并改善生活质量，且具有良好的安全性，沙库巴曲/缬沙坦可成为心衰治疗的新选择。

2 DRIs

肾素分泌是RAAS级联的第一步，也是RAAS级联的一个限速步骤。既往研究表明，ACEI或ARB阻断RAAS会导致血浆肾素活性代偿性增加和AngI蓄积，反过来激活RAAS，出现“血管紧张素Ⅱ逃逸”现象。然而抑制肾素可从源头抑制RAAS活化[8]。肾素抑制剂分两代，第一代肾素抑制剂是拟肽和肽类，因其不能口服和口服利用度不高、降压效果差，临床应用有限。第二代肾素抑制剂是非肽类，其中代表药物为可口服的阿利吉仑。阿利吉仑克服了同类药物生物利用度过低、作用维持时间短、降压效果差的缺点，具有良好的耐受性。临床上大部分高血压患者治疗需要2种甚至3种药物的联用，阿利吉仑和其他抗高血压药物的联用呈现出良好的降压效果[9，10]。但阿利吉仑并不降低高血压患者总死亡率或心血管事件死亡率。在糖尿病患者中，阿利吉仑可能会增加总死亡率和心血管事件死亡，所以尽管其降血压血压效果优异，但阿利吉仑不建议作为高血压患者的一线治疗[11]。阿利吉仑与ACEs/ARB联合治疗可以有效控制血压，但会增加高血钾和肾损伤风险，对预防重大心血管事件并无益处。目前尚不推荐阿利吉仑与ACEI或ARB联合用药。另外有研究显示，阿利吉仑可降低心衰患者NT-proBNP水平[12]，可一定程度的改善心力衰竭患者的预后[1]。但因阿利吉仑在心血管疾病总体预后无获益，且可能增加总死亡率，现已退出临床用药。此药物尚存在不足之处，但其对肾素非肽类的研究却存在重大意义，为以后研究提供方向。

3 MRAs

醛固酮调节体内钠和钾的平衡，盐皮质激素受体的过度激活可引起炎症反应，引起心脏纤维化。MRAs可以降低血压、预防靶器官损害、延长生存期，还可改善左心室射血分数（HFREF）降低的心力衰竭患者的全因死亡率，但对保留左心室射血分数（HFpEF）的患者则无此效果[13，14]。 但用药期间需关注血钾情况。目前除了应用于临床的螺内酯、依普利酮、Finerenone外，还包括醛固酮合成酶抑制剂、不依赖醛固酮直接作用于盐皮质激素受体（MR）的RAC1信号通路及β2AR-WNK4信号通路制剂目前也有相关的研究，但尚未投入临床应用。

螺内酯长期以来一直用于治疗高血压。在PATHWAY-2实验中显示，对顽固性高血压患者，即运用传统A+C+D三联用药后血压仍控制不佳者，其中“A”指ACEI或者 ARB，“C”指钙通道阻滞剂（CCB），“D”指噻嗪类或噻嗪型利尿剂，加用螺内酯与多沙唑嗪和比索洛尔相比，螺内酯为最有效的治疗药物[15]，其副作用为高钾风险、男性乳房发育等。依普利酮是一种与螺内酯相比对孕酮和雄激素受体亲和力较低的一种MRA，其拮抗醛固酮作用较螺内酯强，在高血压管理中降压安全系数高，是螺内酯的良好替代药物。与依那普利、洛沙坦和氨氯地平相比，依普利酮单药治疗在治疗高血压方面同样有效。其突出的优点是对联用多种降压药未能控制的重度高血压，加用依普利酮可使血压明显降低，尤其收缩压下降更为显著，对严重心力衰竭和心肌梗死患者，其与ACEI和β-受体阻滞剂联用可提高生活质量和降低死亡率。

目前，正在开发第三代和第四代MRA具有螺内酯的效力和依普利酮[16]的选择性。菲立诺酮（Finerenone）是一种新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），与盐酸依非那酮相比，对盐皮质激素受体的亲和力更高，选择性也更高。盐皮质激素受体拮抗剂耐受性研究（ARTS）显示，在慢性肾病（CKD）和蛋白尿患者中菲立诺酮（2.5～10mg/d）与螺内酯40mg相比，有更强的降低蛋白尿、降低高钾血症发生率的作用，两药物在上述剂量时降压效果相当[17]。但因菲利诺酮尚处于Ⅲ期临床实验，其临床疗效及副作用有待远期观察。

阻断盐皮质激素受体激活的另一种方法是抑制醛固酮形成。LCI699是一种有效的醛固酮合酶抑制剂。在原发性醛固酮增多症患者中，与安慰剂组相比，LCI699（2次/d，0.5mg/次）可使24h收缩压和办公室收缩压适度降低。1mg LCI699在降低Ⅰ或Ⅱ期高血压患者的收缩压方面优于50mg依普利酮。然而，使用LCI699患者中有20%的患者发生了皮质醇释放减退现象。由于这种非特异性，LCI699的开发已停止，目前尚待研发可应用于临床的副作用更小的醛固酮合成酶抑制剂[1]。

4 其他RAAS相关药物研究

阻断循环体液RAAS的新的治疗策略包括：PRR拮抗剂，重组血管紧张素转换酶 2(ACE2)、血管紧张素（1-7）/MAS激动剂、血管紧张素受体2（AT2R）激动剂、IRAP抑制剂和RAAS疫苗和血管紧张素受体中性溶酶抑制剂（ARNi）[18]。

Ang-（1-7）主要由ACE2产生，其可以直接从血管紧张素Ⅱ（Ang-Ⅱ）产生或从血管紧张素I（Ang-I通过Ang-（1-9）中间产物间接产生。Ang-(1-7)的组织水平与高血压和心肌病等心血管疾病有相关性。ACEI在心脏和肾脏疾病中的有益作用可能部分归因于Ang-（1-7）的作用。ACEI治疗后Ang-（1-7）水平的升高可能改善心肌梗死后心功能不全和心室重塑。这些发现为开发使用Ang-（1-7）激动剂作为心血管疾病防治的新策略提供了依据[19]。相反的，另一项研究表明Ang-（1-9）可间接诱导AT1R，从而导致静脉血栓形成增加[20]。尚需进一步评估Ang-（1-7）激动剂相关药物利弊及明确运用前提。

最近一项研究确定了一种血管紧张素肽AngA，它由Ang-Ⅱ转变而来，可作为肾功能衰竭的指标，其在终末肾病患者中血浆浓度明显升高。AngA是Ang-Ⅱ受体的激动剂，通过AT1R和AT2R起作用，与Ang-Ⅱ有相同的亲和力，形成RAAS途径的另一个支路。AngA作为新近发现的alamandine肽的前体，可以产生类似Ang-（1-7）有益于心血管的效应，如血管舒张、抗纤维化和抗高血压的作用[21]。AngA可能成为后续研究的一个新方向。

血管紧张素ⅡⅠ型受体（AT1Rs）研究较多，其主要参与调节AngⅡ的病理生理作用，包括其调节血压，血管收缩和细胞分化以及促进细胞肥大的能力。然而血管紧张素Ⅱ2型受体（AT2Rs）也参与了经典RAAS途径的调节，这种受体亚型在许多疾病状态，如动脉粥样硬化中显着上调，可能是为了抵消AT1R介导的不良反应。总之，突出了AT2R作为关键治疗靶点的潜力。随着大量实验室研究显示 AT2R，如新型非肽激动剂化合物 21（C21），有降压[22]、对糖尿病相关的动脉粥样硬化具有保护作用[23]，且具有降低尿蛋白及氧化应激效应[24]，有望成为心血管疾病的新治疗手段。