心脏声学造影在临床疾病诊断中的应用进展

林文婷 陈雅宇 夏淑东

心脏声学造影是超声心动图与超声对比剂（ultrasound contrast agents，UCA）结合，利用UCA静脉注射后对心腔和微循环灌注水平的显影，提高空间分辨率并对血流实时动态成像，以便更好地识别心腔、心内膜、血管、心肌等结构，提高心脏功能评估的准确性。与冠脉造影及血管内超声检查等技术相比，心脏声学造影具有无创性的优势，且不影响其良好的实时显像效果。心脏声学造影同时可结合负荷超声心动图（SE）、实时三维超声心动图（RT-3DE）等其他超声技术，互为取长补短，可为临床疾病提供全方位的诊断，提高疾病检出率和准确率，减少漏诊率和误诊率，现对其近年的应用进展及价值作一综述。

1 对比剂

根据超声检查的目的，可将UCA分为右心UCA与左心UCA。

1.1 右心UCA 右心声学造影（right ventricle opacification,RVO）主要利用大气泡不能经过肺循环而无法引起左心显影的原理，将0.9%氯化钠溶液与游离空气振荡后使用弹丸式静脉注射至右心系统，用于诊断或排除有无肺内或心内右向左分流，如卵圆孔未闭、肺动静脉瘘、永存左位上腔静脉、术后残余分流等。

1.2 左心UCA 目前临床使用的左心声学对比剂主要为第三代新型微泡对比剂，以惰性气体填充（如全氟化碳），脂质、蛋白质为外壳，直径与红细胞相近，故溶解度低，稳定性好，易于经肺循环进入心腔、心肌、冠脉显影。

1.3 UCA使用方式 UCA通常经肘静脉持续注射或团注，前一种方法一般用于左室腔造影或心肌造影，具有心室腔显影均匀及图像采集的时间窗比较宽等优点，但持续大量注入对比剂可能干扰瓣膜的识别，且保持UCA均匀状态需要专用的旋转微量泵，对设备的要求较高。团注法则可使用较少的对比剂，经0.9%氯化钠溶液缓慢冲洗，较为简便，该输注方式UCA起作用时间相对较短，需快速即刻获取图像，因此对反应较慢，缺乏经验的操作者并不适用。两种方法可根据检查目的及操作者经验合理选择。

2 心脏声学造影成像模式

2.1 谐波成像 超声谐波成像主要利用谐波为载体来完成图像信号的采集，超声波在介质中传播时会发生畸变，产生谐波信号。研究发现谐波成分的组织灰度图像，在空间分辨率和图像的对比度方面都有很大的改善，其图像质量甚至超过了线性波所成的灰度图像。对比剂谐波成像是基于UCA在声波发射的声压变化中产生非线性散射发展而来的。在较低声压下，UCA可产生较强的非线性回声信号，而周围组织只产生线性基波，通过改变超声探头的发射与接收，使用带通滤波器只提取非线性回声信号中的二次谐波，抑制周围组织的基波，从而明显提高了对比剂的灵敏度。通常采用机械指数（mechanical index，MI）进行测量，低 MI可以用来评估室壁运动（WM）和心肌灌注（MP），并且与高MI的方法相比，UCA的使用量更少。中间MI成像用于左室结构的评估最佳。

2.2 反向脉冲法 反向脉冲二次谐波增强技术使用两个反向的正弦调制的脉冲信号，初始相位分别为θ和π，接收信号中的奇次谐波相位相反，偶次谐波相位相同，叠加后只保留了偶次谐波，奇次谐波完全抵消，即基波信号完全被去除。反向脉冲法可以大幅度地消除基波，使二次谐波信号幅度增加，提高信噪比，可用于估计MP和实时显像，检测室壁厚度，观察WM状态。采用低MI时，反向脉冲可实时显示血流灌注，清楚观察血管的形态和分布，是一种空间分辨力、时间分辨力、灵敏度和对比度极为优异的检查方法。反向脉冲技术主要的缺点在于信号叠加是以相位为主要因素，如果信号的采集时间和幅度不同步，叠加基波不能完全消除时则影响图像的信噪比。

2.3 对比脉冲序列 对比脉冲序列是脉冲相位和幅度调制相结合的多脉冲技术，发射的脉冲中包含3级不同振幅和时相的声波，通过3个波形相叠加，可完全消除组织基波，得到对比剂非线性基波和非线性谐波，可以使UCA信号的灵敏度提高。当MI＜0.2时，进行左心声学造影（left ventricular opacification，LVO）能够提供高空间分辨率的实时心肌血流灌注造影成像。

2.4 间歇式成像 间歇式成像是将触发显像与谐波显像相结合的技术，将超声脉冲发射间隔时间延长，使大量的UCA填充血管内，当峰压超过1Mpa，MI＞1.0时，触发大量的微泡瞬间破裂，产生短暂的非线性散射，增强心肌显影。触发方式目前有心电触发或时间触发，心电触发可选择R波或T波进行，即心室收缩或舒张末期，间隔心动周期数目前并没有形成统一规定，取决于UCA稳定灌注所需的心动周期数。该成像可以用于毛细血管的显像，提供血流灌注的重要信息，是目前广泛应用的检测心肌声学造影（myocardial contrast echocardiography，MCE）技术。时间触发可设定长触发间隔使UCA填充充分，但由于是在心动周期任意时间内触发，对照性差，故不适用于反复定量评估MCE。间歇式成像因其不能连续采集图像，故不能用于观察WM。

2.5 超声造影三维成像 超声造影三维成像是对RT-3DE成像的进一步完善，三维成像与二维成像相比，同样存在因图像质量或回声失落引起的时间分辨率及空间分辨率问题，甚至更为突出。对比增强的RT-3DE提高了心内膜边界的显影，更能全面准确地评价心脏容积、功能和心内异常结构[1]，在结合多巴酚丁胺负荷试验时，能够定量心肌血流量（myocardial blood flow，MBF）和检测存活心肌，有助于判断心肌的血流储备能力。

3 临床应用

目前心脏声学造影的临床应用可分为3个方面：LVO、MCE和RVO。

3.1 LVO

3.1.1 评估左心室容积和左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF） 超声心动图计算左室容量评价左心室收缩功能常用的方法有M型超声心动图的Teichholz公式法和二维、三维超声的Simpson法，使用中无论是操作者手动描记还是软件自动描记，都对心内膜边界显示的依赖性高。UCA已被证实可改善心内膜边界显示，在左心室容积和LVEF测量上的准确性与心脏磁共振成像（cardiac magnetic resonance imaging，CMR）具有良好的相关性[2-3]。通常认为的超声图像质量不佳为常规超声心动图（以下简称常规心超）在任何一个心尖切面中有2个及以上连续心肌阶段无法清晰显示，这时应充分考虑改为心脏声学造影检查[4-5]。在一项前瞻性研究中，632例连续的患者接受了LVO，图像无法诊断的比例从11.7%降至0.3%，诊断困难的比例从86.7%降至9.8%，其中93例（14.7%）患者LVEF值较常规超声增加超过10%[6]。LVEF值测量的可重复性和可比较性对于评估治疗效果和在随访期间调整临床决策是必要的。

3.1.2 明确左心室血栓和心内肿瘤 左心室血栓常发生于严重心力衰竭、左心室局部运动障碍、室壁瘤形成的患者中[7]。血栓通常出现在心尖部，在常规超声下易受到近场伪像的影响，对附壁型、较小的血栓则易漏诊。在心脏声学造影中，血栓通常表现为非显影结构并伴有清晰明显的血栓边界，可应用低MI谐波成像或实时超低MI灌注成像进行检查。虽然UCA可以改善图像，但与延迟增强心脏磁共振成像（DE-CMR）相比，心脏声学造影仍有三分之一的血栓被遗漏。DE-CMR是目前诊断左心室血栓的金标准，具有高灵敏度（0.88）和特异度（0.99），但考虑到成本昂贵及技术难度，心脏声学造影仍然是个良好的检查手段及筛选工具。血栓形成与心尖平面上观察到的局部左心室功能障碍明显相关（P＜0.01）[8]，可以通过室壁节段性运动异常评分对血栓形成进行分层后，筛选出需要进一步行DE-CMR的血栓形成高风险人群。心脏声学造影还可对心内血栓与肿瘤进行鉴别，血栓表现为心腔内充盈缺损，血栓内无UCA充盈；而肿瘤内可出现不同程度的UCA回声,观察心脏肿瘤内部血供情况，还可显示肿瘤的形态和周边组织的关系，有助于定性诊断心脏肿瘤的良恶性。

3.1.3 诊断心尖肥厚型心肌病（apical hypertrophic cardiomyopathy，AHCM）和左心室心肌致密化不全（left ventricular noncompaction，LVNC） 由于心尖近场伪影等原因导致心尖显示不清时，常规超声心动图可能漏诊AHCM和LVNC。2014年美国超声心动图协会指南建议AHCM的诊断不确切或疑诊时可用UCA予以确诊。在UCA灌注下，左心室内膜边界增强，肥厚的心尖部填充量相对减少，典型的AHCM声学造影表现为铲样改变（spade-like）。LVO还可准确测量左心室壁厚度及左心室功能，有利于疾病严重程度及临床决策的判断。通常左心室短轴乳头肌切面以下最大室壁厚度≥15mm，且与左心室二尖瓣水平室壁比值＞1.3有利于AHCM诊断。

LVNC是一种罕见的先天性心脏病，常导致心力衰竭、心律失常、血栓栓塞事件和死亡，常规心检查图像与肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）相似，表现为室壁增厚且运动减弱，故容易误诊。LVNC由较薄的致密化心外膜下心肌和较厚的非致密化心内膜下心肌组成，当LVNC怀疑，特别是当常规心超声窗欠佳不能清晰显示非致密化心肌的小梁及隐窝时，UCA可填充小梁间隐窝，提高诊断率[9]。通常采用MI 0.3～0.5谐波成像，有助于肌小梁间隐窝显影。2014美国超声心动图学会指南推荐：在UCA用于LVNC检查时，当非致密化心肌厚度与致密化心肌厚度比值＞2时，可有助于该病的诊断。另外在HCM的声学造影中发现部分患者心尖表现出小梁的粗大增多及被UCA填充的隐窝这一典型的LVNC图像特征，但非致密化心肌厚度与致密化心肌厚度比值＜2，目前认为HCM和LVNC可重叠发生在同一例患者身上[10]。

3.1.4 鉴别左心室室壁瘤和假性室壁瘤 左心室室壁瘤是心肌梗死常见并发症，表现为局部室壁变薄、心尖部膨出及室壁无运动或矛盾运动。常规超声心动图对心尖部结构异常不能完全显影时，容易导致心尖室壁瘤漏诊。LVO可使UCA充填于整个左心室心腔，左心室室壁显示完整清晰，室壁瘤的主要特征为局部室壁变薄，呈瘤样膨出，在收缩期呈反向运动或运动明显减弱，并可发现相关异常如心尖血栓等。最近研究表明，在101例冠心病患者中，LVO对室壁瘤的检出率明显优于常规心超（11.9%vs 42.6%，P＜0.05），室壁瘤基底部测量宽度明显小于常规心超（P＜0.05），在常规心超中未见伴血栓形成，而LVO的血栓检测率为16.6%[11]。另外，MCE可以识别局部运动异常或无收缩功能心肌节段，帮助临床医生进一步判断瘤壁内存活心肌数量，对于显影差或未显影的室壁瘤应及早手术治疗。

心脏声学造影还可区分真性室壁瘤及假性室壁瘤，假性室壁瘤基底段部缩窄，呈瓶颈样，收缩期可见瘤体内对比剂充盈增强。心脏憩室可发生于心脏的各个腔室，其中以左心房憩室最为罕见，LVO能发现心腔和憩室之间较小的交通口，其收缩期通常不伴有WM异常，从而对心脏憩室进行确诊并与室壁瘤鉴别。

3.2 MCE 由于注入血液循环的UCA路径与红细胞路径相同，因此MCE能够评估MP。MCE具有稳定的时间和空间分辨率，不仅可以提供完整的冠状动脉血管系统功能评估，还能结合静息和SE检查，同时分析WM和MP，增加了心肌缺血检测的灵敏度和特异度。MCE有高功率和低功率两种成像模式，高功率成像使用高MI（0.8～1.0），最常见的是能量多普勒超谐波技术，可间歇产生图像（即每1、2、3个或多达6个心动周期的图像帧），该技术对UCA的检测非常灵敏，但不能同时评估WM。低功率成像使用具有低MI的功率调制技术（如脉冲反转、对比脉冲序列等），该成像模式允许连续（即实时）成像，MP同时实现LVO和WM分析，其缺点是检测心肌内UCA的灵敏度较低。在临床实践中，有时将两种技术相结合：首先进行低MI成像，以更好地显示左心室内膜边界评估左心室容积、LVEF、WM异常，还可以进行MP的初步评估，随后进行几帧高MI破坏心肌内的UCA，再将UCA补充到心肌中，定性或定量地评估再填充的UCA密度来反应MP水平。

3.2.1 检测冠状动脉疾病及冠心病 研究表明，在检测冠脉狭窄≥70%和≥50%的冠状动脉疾病中，与单光子发射计算机断层成像术（SPECT）相比，MCE对病变血管灌注的评估均具有更高的灵敏度（冠脉狭窄≥70%时0.752 vs 0.491；冠脉狭窄≥50%时0.725 vs 0.427；P＜0.01），但冠脉狭窄≥70%时特异度较低（分别为0.524和0.806；P＜0.01）[12]。冠状动脉造影大多数只能显示血管直径＞100nm的血管病变程度，而MCE能显示直径在4μm以下的心肌微血管灌注状态。UCA灌注峰值密度（PI）可用于评估MBF，MCE将灰阶或彩色血流信号强度的变化作为指标剂，利用声学密度定量（AD）分析软件根据时间-强度曲线，计算AUC定量分析组织血流灌注状态和血流量。另外在与SE一起使用时，MCE能够增强WM异常的灵敏度。MCE对心肌微循环损伤和WM异常的定性、定量评价具有较高的灵敏度，对于临床诊断冠心病具有较好的应用价值。

3.2.2 评估微循环 静脉注射UCA进行冠状动脉毛细血管水平的灌注可以检测无复流的现象及评价侧支循环。大量的临床研究已经探讨了微循环与急性心肌梗死后心肌存活率之间的相关性，MBF是预测心肌活力的最佳因素[13]，存活心肌的鉴定不仅对于危险分层和患者预后很重要，而且对于是否进行血运重建或继续进行药物治疗的整体评估更为重要。目前应用MCE预测存活心肌的整体灵敏度和特异度分别为0.85和0.70[14]。X综合征为典型的劳力性心绞痛，平板运动试验有ST段压低等心肌缺血的证据，但在冠状动脉造影时无异常且不伴冠状动脉痉挛。目前有两种重要的发病机制：内皮功能障碍和冠状动脉血流储备（coronary flow reserve，CFR）减少。定量MCE可用于发现X综合征患者微血管功能障碍的部位。肖杨杰等[15]利用MCE证实，与健康志愿者相比，X综合征患者组MBF降低，差异有统计学意义（t＝3.69，P＜0.05）。而 Rinkevich 等[16]在小样本 X 综合征女性中进行静息和双嘧达莫诱导充血的MCE检查，并与健康女性进行比较，发现在休息状态下患者的心肌血流速度较高，且双嘧达莫诱导的充血期间增加UCA的速度明显较低，心肌血流储备显著降低（1.48±0.62 vs 2.78±0.94，P＜0.01）。以上研究显示心肌需氧量增加，血管扩张储备能力下降，微循环障碍是冠状动脉调节异常的重要特征，也可能是女性劳力性心绞痛和平板运动试验阳性的重要原因之一。

3.2.3 提供心血管疾病的预测价值 在718例多中心队列研究中证明，在预测冠状动脉疾病不良预后上，WM结合CFR或WM结合MP比单纯应用WM具有更好的灵敏度和特异度[17]。

3.2.4 降低左心室功能及结构异常评价的复杂性 UCA对心内膜边界显影的增强能够使RT-3DE半自动心内膜描记更加精确，从而提高对左心室容积的测量。Saloux E等[18]对常规超声图像欠佳的患者进行二维超声心动图、RT-3DE、实时三维造影超声心动图（CERT3DE）及CMR检查，发现CE-RT3DE与CMR一致性（左心室舒张末期容积、收缩末期容积和LVEF相关系数分别为0.67,0.93和0.99）和可重复性最为接近。

邱林立等[19]在小样本心肌致密化不全患者中进行CE-RT3DE与RT-3DE比较，同样证实了CE-RT3DE可增加左心室节段心内膜边界显示比例（82%vs 55%），且CE-RT3DE所测左心室舒张末期容积和收缩末期容积均明显增加；CE-RT3DE所测量左心室容积和功能参数在观察者内及观察者间一致性均显著提高。

3.2.5 与SE的联合使用 研究表明冠状动脉疾病中MP缺损常先于WM异常出现，MP缺损对冠状动脉造影狭窄（定义为≥1个主要冠状动脉中＞50%的管腔直径狭窄）的预测也优于负荷超声下的WM异常，并与急性心肌梗死及心源性猝死的预后相关。在确诊及疑似冠状动脉疾病患者中，进行多巴酚丁胺负荷超声心动图（dobutamine stress echocardiography，DSE）联合 MCE 检查的安全性研究，证实DSE期间进行低MI的MP成像，有利于提高对WM的观察，同时并不增加不良反应发生率[20]。在急性心肌梗死及心源性猝死事件的预测中，MP异常具有更好的独立预测价值，同时能够提高WM异常和LVEF＜50%的预测价值[21]。3.3RVO

3.3.1 诊断先天性心脏病 心脏左向右分流时使用彩色多普勒超声检查往往具有直观的分流表现，诊断灵敏度高。但右向左分流的先天心脏病因分流水平位置不同，彩色多普勒检查下显示的分流不清晰，定位难度较大，应用RVO检查能够准确地显示分流现象，同时进行严重程度分析，如卵圆孔未闭、肺动静脉瘘、永存左位上腔静脉、术后残余分流等，尤其在复杂血管畸形时，对比剂显示的先后顺序，能够从血流动力学上给出鉴别诊断依据。

3.3.2 诊断右心腔占位 RVO同LVO一样能够利用UCA鉴别房室内占位性病变，尤其是血栓和肿瘤。

3.3.3 查找低氧血症原因 RVO有助于临床上原因不明的低氧血症和紫绀患者明确病因。RVO经周围静脉注射UCA，右心系统显影后进入肺动脉，通过肺内的动静脉交通支或异常扩张的血管到达肺静脉，而后进入左心房出现迟发的显影，提示可能存在肺动静脉瘘或肝肺综合征。发绀常常是肝肺综合征唯一可靠的临床表现，确诊需要肺内血管扩张的证据，RVO是诊断肺血管扩张首选的非侵袭性检查手段[22]。

4 小结

心脏声学造影目前因UCA价格昂贵，限制了其临床应用，但其具有无创性、便携性、实时显像、可重复性强等特点，在综合评价心脏结构、左心室功能、MP和冠脉血流储备上具有良好的应用前景，可尽早指导临床医生在冠脉缺血不同时期作出临床决策及预后评估。随着新型UCA研制的进展和市场的完善，以及定量诊断方法、三维超声技术、自动边界检测技术不断进步，心脏声学造影在疾病诊断和治疗中的的价值将进一步体现。