FOLFOX方案化疗导致间质性肺病1例

叶知锋 黄挺 杨雪飞

作者单位：310007 杭州市中医院肿瘤科

FOLFOX化疗方案由奥沙利铂、氟尿嘧啶、亚叶酸钙组成，是消化道肿瘤术后辅助治疗及晚期姑息治疗的主要化疗方案，能显著改善患者生存期。神经毒性、骨髓抑制、消化道反应是其主要不良反应，而间质性肺病发病率低，国内外相关报道不多。现报道1例晚期胃癌FOLFOX4方案化疗期间出现间质性肺病的诊治情况。患者 女，63岁。因“发现左侧腋窝肿物5个月”于2016年9月19日入住本院。2016年9月5日行腋窝淋巴结B超检查示：左侧腋下扫查可见多枚偏低回声团，大者约5.0cm×2.7cm，淋巴门结构不清，彩色多普勒血流成像（CDFI）显示周边少量血流信号。诊断：左侧腋下多发肿大淋巴结，考虑为转移性。同日行胸部CT平扫检查示：两肺少许纤维索条灶（图1）。9月8日行18F-脱氧葡萄糖断层显像示：（1）左侧锁骨上见肿大淋巴结，氟代脱氧葡萄糖（FDG）代谢未见异常增高，左侧腋窝多发肿大淋巴结肿大，FDG代谢异常增高，建议穿刺活检；（2）两肺散在纤维灶，纵隔多枚淋巴结，FDG代谢未见异常增高。9月19日入院查体示：左侧锁骨上可触及2枚肿大淋巴结，直径约1.5cm，边界清，活动度可，无压痛，质韧；左侧腋窝可及数枚肿大淋巴结，大者直径约4cm，边界清，活动度可，有压痛，质韧，其余浅表淋巴结未触及肿大。两肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。9月20日血肿瘤指标示：癌胚抗原68.69ng/ml，糖类抗原125为127.50U/ml，糖类抗原 724为 6.09IU/ml；9月 26日左腋窝淋巴结穿刺活检为分化差的腺癌，有较多组织细胞反应及纤维组织增生；免疫组化：EMA阳性，CK阳性，CK8阳性，p63阴性，CK5/6阴性，MC 阴性，Vim 阴性，Ki-67为80%，E-cad阳性，CEA阳性，CerbB-2阴性，ER阴性，PR阴性，GCDFP-15阴性，TTF-1阴性，Napsin-A 阴性，SPA阴性，CK7阴性，CK20阴性；胃镜检查示：胃窦小弯侧可见2.0cm×3.0cm溃疡，周围黏膜不规则，质硬；胃镜病理检查结果示：（胃窦）黏液腺癌，部分细胞为印戒样（未见周围黏膜组织）；免疫组化：CK7阴性，CK20部分阳性，TTF-1阴性，GCDFP-15阴性，CK8阳性，Ki-67为 50%，p53强阳性，CerbB-2阴性。临床诊断：胃窦黏液腺癌，左腋窝、锁骨上淋巴结转移，cT4N1-2M1，Ⅳ期。诊治经过：2016年10月7日至2017年1月8日予FOLFOX4方案（奥沙利铂85 mg/m2d1、亚叶酸钙200 mg/m2d1～2、氟尿嘧啶 400mg/m2静脉注射 d1～2、氟尿嘧啶600mg/m2持续静脉注射22h d1～2）化疗7周期。化疗结束后疗效评价PR。患者第7次化疗结束后（2017年1月22日）出现咳嗽加剧、伴有气急，无发热、胸痛、心悸、咯血等不适，查体示：两肺呼吸音粗，两中下肺可闻及Velcro啰音。2017年2月2日胸部CT检查示：两肺间质性改变伴两肺炎症考虑，两肺少许纤维索条灶（图2）。血常规、C反应蛋白、降钙素原、咽拭子及经口痰细菌真菌培养、流感病毒检测、痰找抗酸杆菌及免疫系统检查均未提示异常。结合临床症状、影像学及治疗经过，考虑化疗导致的间质性肺病。2月4日开始予甲强龙针40mg 2次/d抗炎治疗5d后，患者咳嗽、气急症状好转，2月9日甲强龙针减量至40mg 1次/d继续治疗5d，咳嗽、气急好转，2月14日开始甲强龙针减量至20mg 1次/d治疗5d结束，基本无气急，仍有咳嗽，肺部听诊两肺Velcro啰音较前明显减少，2月19日开始甲泼尼龙片16mg 1次/d口服，后甲泼尼龙片逐渐减量，至3月20日停用甲泼尼龙片治疗，期间予复方甲氧那明胶囊、可待因片止咳等对症治疗。治疗后患者咳嗽、气急症状好转。2018年1月23日复查肺部CT较前有好转。3月30日复查腋窝淋巴结较前增大，开始口服替吉奥50mg 2次/d d1～14化疗至9月1日，无咳嗽、气急加重，末次随访11月20日，腋窝淋巴结病灶稳定，未出现新发病灶，生活质量良好。

图1 化疗前胸部CT平扫各层面表现（a、b、c：两下肺均未见明显渗出性改变）

图2 FOLFOX化疗7次后相应层面胸部CT平扫表现（a、b、c：两下肺均见斑片状渗出的间质性改变）

讨论 间质性肺病是以弥漫性肺实质、肺泡炎症和间质纤维化为病理基本改变，以渐进性劳力性呼吸困难、X线胸片示弥漫性浸润阴影、限制性通气障碍、弥散功能降低和低氧血症为临床表现的不同类疾病群构成的临床-病理实体的总称[1]。药物包括化疗、靶向药物治疗是导致间质性肺病的主要原因之一[2]。

本例患者治疗前肺部无间质性病变，无咳嗽、气急症状，胃镜及穿刺病理明确诊断为Ⅳ期转移性胃癌，予标准剂量FOLFOX4方案一线化疗7次后出现咳嗽、气急加重，无发热，肺部CT检查表现为两肺多发间质性改变，细菌、真菌、病毒、抗酸杆菌等实验室检查均为阴性结果，血常规、C反应蛋白、降钙素原炎症指标正常，排除肺部感染性疾病，有FOLFOX方案化疗药物暴露病史，结合激素治疗有效，临床诊断化疗导致的间质性肺病明确。

回顾本病例的治疗过程，本研究团队得出以下经验供临床参考：（1）患者在进行FOLFOX方案化疗过程中，出现无法用感染解释的咳嗽、气急等呼吸系统症状，需排除间质性肺病可能；（2）既往影像学检查提示存在肺部间质性病变的患者，使用奥沙利铂可能出现病变加重的可能，应密切随访，如出现症状或肺间质改变加重情况，立即停药；（3）使用奥沙利铂期间出现影像学肺间质性改变，应密切随访，如肺间质性改变持续加重伴呼吸系统症状时应立即停止化疗，积极给予激素治疗，避免再次使用含奥沙利铂的化疗方案，后续治疗谨慎选择抗肿瘤药物，避免易导致间质性肺病的药物治疗。