前列腺癌的中医药诊治

曾庆琪

前列腺癌是中老年男性常见的恶性肿瘤,在欧美成年男性中发病率非常高[1],近年来我国前列腺癌发病率也有明显上升趋势[2]。前列腺癌易早期转移,80%以上患者确诊时己处于晚期,失去根治性手术的机会。内分泌治疗是前列腺癌的主要治疗方法,但经过中位时间14～30个月后,几乎所有患者都将发展为激素抵抗性前列腺癌并进入肿瘤晚期[3]。晚期激素抵抗性前列腺癌目前西医除放化疗外,尚缺乏较有效的药物治疗手段,近年来在中医理论指导下应用中医药方法治疗晚期前列腺癌在延长患者生存期,提高生活质量,降低前列腺特异抗原(PSA)等方面取得了显著进展。

1 病因病机

前列腺癌在古代中医文献中未见记载,因肛诊前列腺质地如岩,且病位在精室,现代中医称之为“精室岩”。一般认为,本病的病位在精室,与肾、肝、脾关系密切。其主要病机为精室亏虚,湿热蕴结下焦,体虚为本,湿热为标。肾气亏虚,失于封藏,疏于固摄,而致病邪有机可乘;脾失健运,过食五味,升降失常,而使痰湿内生下注,久而成积;肝气郁结,肝胆火盛,湿热下注,蕴久而化热,结于精室,最终形成癌肿瘀毒。瘀毒内结于精室,而使膀胱气化不利,水湿不化,而呈现排尿困难的症状。瘀毒长期耗伤正气,气血生化伐源,致肾脾正气更亏,形成恶性循环,病情迁延难愈。

2 辨证分型

辨证论治为中医学的精髓,中医学关于前列腺癌的辨证分型亦极具特色。根据上述之病因病机,结合八纲辨证和脏腑辨证,前列腺癌可分为虚证、实证、虚实夹杂三大类证型[4]。其中,虚证涵括精室亏虚证、肝肾阴虚证、脾肾亏虚证、脾胃虚弱证。实证包含湿热蕴结证、瘀血阻滞证、毒瘀互结证、痰湿瘀毒证。虚实夹杂证则分精室亏虚、湿热下注证,精室亏虚、痰湿蕴结证,精室亏虚、毒瘀互结证,肝肾亏虚、气滞血瘀证等。结合文献[5-6]和笔者经验,临证中,前列腺癌的实证多为湿热证、气滞证、痰瘀证;虚证多为气虚证及阴虚证;而虚实夹杂证最为多见。临床上,往往根据具体辨证分型,制定具体的治疗方案,治疗应以“急则治其标,缓则治其本,治本为先,标本兼顾”为根本原则。

3 方药应用

3.1 精室亏虚证 《素问·五脏别论》云:“脑、髓、骨、脉、胆、女子胞,此六者,……名曰奇恒之腑”。较之于女性女子胞,男性前列腺、睾丸、输尿管、阴茎等泌尿生殖器官并未记载。基于此,王劲松、曾庆琪等首提“精室理论”,认为精室为男子奇恒之腑,前列腺属精室组成部分,其生理功能是生精、藏精、施精、种子;主司男子性与生殖。外感内伤皆可致精室功能失常,其主要病变表现在腺、性、精、育诸多方面,皆可见寒热虚实之症,出现局部或全身生理功能病理变化等[7]。由此,若精室亏虚,可致气化无力,瘀毒败精聚积前列腺而为病。精室亏虚型前列腺癌一般症见神疲乏力、畏寒肢冷、腰酸骨痛、浮肿乏力、舌淡薄白、脉沉迟等,临床一般使用养阴益肾法治疗,药用六味地黄丸加减或养阴益肾汤(生黄芪、党参、白术、麦冬、茯苓、生地黄、炙鳖甲、阿胶、黄精、白花蛇舌草、半枝莲、薏苡仁)配合内分泌疗法治疗[8-9]。

3.2 肝肾阴虚证 《病机沙篆》曰:“血之源头在乎肾,精之源头在乎肝”，此说明肝肾同源,藏泄相济。前列腺癌术后、放化疗后多属中医之肝肾阴虚证。因为手术或放化疗可损伤患者正气,肾水不足,不能滋肝,而致肝木偏亢,疏泄不及,致使气滞血瘀于会阴之脉络而成此病。肝肾阴虚型前列腺癌症见腰骶疼痛,食欲不振,郁结失眠,五心烦热,小便不利,大便干燥,舌淡苔薄,脉弱等。临床方用知柏地黄汤加味或滋水清肝饮加味(熟地、山萸肉、当归、白芍、苍术、土茯苓、骨碎补、补骨脂、郁金、片姜黄、元胡、地鳖虫、蜈蚣、全蝎)等[10-11]。

3.3 脾胃虚弱证 《慎斋遗书》曰:“脾胃一虚,四脏皆无生气,故疾病日久矣。……治病不愈,寻到脾胃而愈者颇多。” 《景岳全书》亦云:“脾肾不足……,多有积聚之病。” 高荣林认为,对于晚期雄激素抵抗前列腺癌,中医疗法应由补肾转为补脾,已达到化生精微,升清降浊,扶正祛邪之功[12]。若脾胃虚弱,脾失运化,后天失养,则使痰湿内蕴于下焦,久而久之,浊化癌肿。脾胃虚弱型前列腺癌症见食少便溏,小便淋沥,排尿无力,乏力自汗等。临证应施以补中益气大法,药用六君子汤随症加减(党参、白术、茯苓、陈皮、半夏、半枝莲、夏枯草等)、补中益气汤加味等治疗[12-13]。

3.4 湿热蕴结证 《湿热病篇》曰:“湿为胶滞阴邪,湿热为患,湿附于热,热裹于湿,湿热交蒸,湿热胶着。……夫热为天之气,湿为地之气,热得湿而愈炽,湿得热而愈横。”湿热蕴结成因在于痰湿、瘀血等病理产物长期聚于下焦结成肿块,郁久酿生湿热。湿热蕴结型前列腺癌症见小便不利,尿道灼痛,会阴坠胀,苔红黄腻,病程反复,迁延难愈。临证治宜清热利湿,凉血解毒,药用二妙散化裁、八正散合小蓟饮子加减、萆薢分清饮等[14-15]。

3.5 气血阻滞证 《丹溪心法》云:“气血冲和,万病不生,一有怫郁,诸病生焉。故人身诸病,多生于郁。”气血阻滞型前列腺癌症见肝气郁结,暴躁易怒,两胁疼痛,痛如针刺,尿急尿频,尿痛有血,舌质紫暗或有瘀斑,脉涩等。临证治宜疏肝理气,活血化瘀;药用抵挡丸加减、桃仁红花煎加减或前列消癥汤加血府逐瘀汤加减(莪术、土贝母、生薏苡仁、猪苓、白花蛇舌草、黄芪、黄精、柴胡、香附、郁金、当归、川芎、红花、薤白、枳壳、桃仁、三七)[16-17]。

3.6 痰湿瘀毒证 《景岳全书·杂病谟·痰饮》云:“痰即水也,基本在肾,其标在脾。……痰生百病,百病多兼有痰。”上海市名老中医周智恒认为,应将激素依赖型前列腺癌看作痰湿瘀毒型前列腺癌[18]。痰湿瘀毒型前列腺癌症见排尿不畅、潮热汗出、食少便溏、尿急涩痛、大便燥结、口苦痞满等症,临证治宜软坚散结,化痰祛瘀;药用祛瘀除癌、解毒软坚的方药(土茯苓、白英、蛇六谷、三棱、莪术等)、膈下逐瘀汤加减等[18-19]。

4 基础研究

4.1 单味药 Guan等[20]发现灯盏花素对LNCap和PC3前列腺癌细胞生长有显著的抑制作用,并呈剂量依赖性。流式细胞术检测结果显示,随着灯盏花素浓度升高,LNCap和PC3细胞细胞周期G0/G1比例升高,由此推测灯盏花素通过导致细胞周期停滞和诱导凋亡实现抗前列腺癌作用。随后对灯盏花素处理后的前列腺癌细胞通过小RNA干扰技术抑制γH2AX的表达,结果其部分逆转了灯盏花素对癌细胞的增殖抑制作用、周期停滞、凋亡诱导作用。说明灯盏花素通过MCM7/γH2AX信号通路导致DNA损伤,进而激活DNA损伤修复相关通路引起细胞周期停滞,最终导致细胞凋亡。Lü等[21]研究了藤黄酸对TNF-α诱导的人前列腺癌PC3细胞侵袭的抑制作用机制。结果发现,藤黄酸在浓度1～5 μmol/L时能显著抑制PC3细胞的活性,且浓度0.125～0.5 μmol/L范围时,剂量依赖性地抑制TNF-α(10 ng/ml)诱导的PC3细胞的迁移和侵袭;此外,0.5 μmol/L的藤黄酸还能抑制TNF-α介导的PI3K/Akt和NF-κB途径的活化。宋佳玉等[22]发现,壁虎醇提物能够诱导激素非依赖性前列腺癌PC3细胞凋亡,其作用机制可能与死亡受体介导的信号通路有关。此外,姜黄素、苦参碱、鸦胆子乳等药亦有不同程度的抗前列腺癌作用。

4.2 复方药 尹学来[23]应用分子生物学技术研究中药复方前列消癥汤(黄芪,生薏苡仁,莪术,土贝母,猪苓,白花蛇舌草,黄精)对前列腺癌DU-145细胞系生物学行为,验证健脾益气生血、解毒散结利湿法治疗去势抵抗性前列腺癌合理性;结果发现,前列消癥汤能够抑制前列腺癌DU-145细胞增殖及诱导凋亡,可能机制是通过Wnt/β-catenin与TGF-β/Smad通路协调来实现的。傅伟等[24]探究扶正抑瘤方(生地黄,知母,生黄芪,仙灵脾,巴戟天,全蝎,白术,茯苓,甘草,黄柏,西洋参,龟甲,白花蛇舌草)对前列腺癌荷瘤裸鼠的抑癌作用及血清IL-2的表达,结果发现,扶正抑瘤方对前列腺癌荷瘤裸鼠具有抑癌作用,可促进小鼠脾脏细胞对PC3细胞的杀伤作用,且和多西紫杉醇联用可降低前列腺癌荷瘤裸鼠血清的IL-2水平。杨爱琳等[25]发现,槐耳清膏给药后可以明显降低PC3细胞的侵袭与迁移能力,并且能够下调N-cadherin和TCF8/ZEB1的表达水平和上调E-cadherin的蛋白表达水平,表明槐耳清膏能够促进PC3细胞MET的发生,同时还发现MAPK信号通路中的关键蛋白JNK和ERK的磷酸化水平明显下降。白遵光等[26]研究参附注射液对前列腺癌PC3细胞免疫逃逸的影响及可能机制,结果发现,参附注射液对PC3-Jurkat共培养体系中淋巴细胞凋亡有抑制作用,增强PC3细胞表面CD95表达,SF可能通过此途径阻滞前列腺癌细胞的免疫逃逸,从而发挥抗肿瘤作用。

5 中医药数据挖掘

大数据时代的到来给中医药发展带来了新机遇和新路径,关于中医药的大数据挖掘目前较多的研究集中于网络方剂学,网路药理学和荟萃分析[27]。在中医药治疗前列腺癌的领域,目前的相关研究并不多见,主要集中于网络方剂学领域和Meta分析。安婉丽等[28]筛选了近40年关于中医药治疗前列腺癌的文献,应用网络方剂学的方法总结出当下临证治疗前列腺癌的常用中药40味,以补气类药物、滋补肝肾类药物使用频率最高,兼以清热解毒类药物、清热利湿类药物,活血化瘀类药物。杨兵等[29]挖掘了国医大师刘尚义治疗前列腺癌的用药经验,结果发现用药频次最高的药物为鳖甲、莪术、冬凌草,药性最多为温、微寒、微温,药味最多为甘、辛、苦,归经前3位分别为肝、肾、肺。总结刘老用药特点为消补并用。傅伟等[30]用Meta分析研究扶正抑瘤中药复方对晚期前列腺癌的影响,结果显示,扶正抑瘤中药复方联合内分泌治疗能够提高肿瘤患者生活质量,降低不良反应的发生率;但是尚无证据证明可以降低PSA水平。

6 问题与展望

中医药诊治前列腺癌虽具一定特色和优势,但如何推广,造福于前列腺癌患者,尚有诸多问题需要解决。① 关于前列腺癌中医诊治的临床研究,目前多集中于病案报道和临床疗效观察,随机对照研究较少,多中心、大样本的随机对照研究更是寥寥无几。因此,国内多个中医药临床试验机构应当及时沟通,共同开展高质量的临床研究,以期为前列腺癌的中医药诊治提供循证依据。② 关于前列腺癌治疗的中药机制研究,虽有一定的基础,但多集中于单个的靶蛋白或靶基因,且多未建立不同基因或蛋白的整体联系,应当从信号通路出发,研究单味药、方药或中成药对疾病通路的整体调节作用,以反映中医治疗的整体性;且应关注中药是否干预当下研究热点如miRNA、circRNA、lncRNA等而起治疗作用,真正阐明中医药的作用机理。此外,对于复方研究,应当尽可能明确物质基础及有效成分群,为后续新药研发奠定基础。③ 关于前列腺癌中医药诊治的数据挖掘,目前仍处于初步阶段,仅为简单的用药频率分析或配伍分析,应当进一步建立网络方剂学和网络药理学的联系,挖掘中医药治疗前列腺癌的“方→药→构→靶”数据链,以期为新药研发和基础研究提供更多有意义的线索和思路。