纤维蛋白原在体外循环中血液保护的应用

孙俊娜，秦美玉，郑东友

作者单位：150081哈尔滨，哈尔滨医科大学附属第二医院麻醉科［孙俊娜（研究生），秦美玉（研究生），郑东友］

1 血液保护的发展史

血液保护是伴随体外循环技术产生的一种临床治疗策略。血液保护是改良各种设施、应用各种血液保护的药物及人工血液等方法，减少出血，最低限度的减少同种异体输血，节约血液资源。由于心外科手术中体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）对血小板、凝血因子的稀释、机械损伤及消耗，纤溶系统的激活，再加上手术部位的特殊性，术后出血难以控制，使心血管外科手术对异体输血十分依赖。血液保护作为心脏手术成功的基础之一，越来越引起人们的关注。

在过去的几十年里，自体的血液保护技术和抗纤溶蛋白药物的使用，虽然在围术期血液保护取得了很大的成果，但是CPB术后严重出血仍不能避免，在心脏手术患者中异体输血的比例仍旧很高［1］。异体输血不仅是心脏手术后短期及长期发病率和死亡率的独立危险因素，而且异体输血可引起感染、输血相关性肺炎、免疫损害等并发症［2-3］。减少围术期血制品的应用可以减少输血不良反应，改善患者预后，降低术后不良事件的发生率以及缩短住院时间，也可减小患者的经济负担［2］。因此，在围手术期综合利用各种血液保护措施，尽可能减少血细胞损伤，减少术后出血及异体输血成为如今CPB心脏手术的目标。

心脏外科手术各种血液保护措施如下：

术前措施：①术前病史以及药物的控制，如贫血患者可适当给予促红细胞生成素及合理停用抗凝抗血小板药物；②术前预存式自体输血。

术中措施：①术中血液稀释和自体输血，或术中血液回收和自体输血；②“血液麻醉”药物，如纤溶酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、凝血酶抑制剂及血小板抑制剂；③超滤技术的应用；④精细的外科手术及止血技术。

术后措施：①成分输血；②抗纤溶治疗；③重组人凝血因子；④患者血液管理。

2 纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）血液保护的概念

FIB是由肝脏合成的血浆中含量最高的凝血因子，是形成稳定血凝块重要的结构组成。在凝血过程中FIB由凝血酶酶解生成单体蛋白质，随后聚合形成纤维蛋白链。FIB也促进血小板聚集结合糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体，这些血小板使得纤维蛋白链中的血凝块变得更紧密，强度增加。在大量出血过程中，包括血小板在内的凝血因子，FIB最先被消耗并且是最早达到临界值的凝血因子［5-6］，表明它在凝固过程中的重要性。低FIB血症是血凝块强度不够和术后以及围术期出血的重要因素，有研究报道FIB水平正常时可明显减少出血和异体输血，并可获得满意的止血效果［5，7-8］。

目前，对于术后大出血的处理主要以提高凝血功能和减少出血为目的，如输注新鲜冰冻血浆（fresh frozen plasma，FFP），血小板以及冷沉淀（cryoprecipitate，CRYO） 等促凝血制品［4，7］。 FFP 是心脏手术中使用最为广泛的促凝血制品，目的是为了纠正因凝血因子以及FIB减少所导致的凝血功能紊乱［4，7，9-10］。 有研究显示需要大约 30 ml／kg 的 FFP才能完全纠正所有凝血因子出现的问题［9］，且FFP里 FIB 的量仅为 2 g／L［8，11］，为达到有效的 FIB 浓度势必会过度容量负荷，进一步因稀释血液而加重凝血功能的障碍［8，10］。冷沉淀剂提供了更为浓缩的FIB（每10 ml大约 150～250 mg），但应用的不规范和安全问题限制了其使用［4，8，10-11］。 在这方面，经巴氏消毒的FIB制剂更受欢迎，满足低容量需求（50 ml中2 g），制剂无免疫补体成分及炎性介质，低传染性风险，避免了因输血导致的各种不良并发症，达到了目标浓度且负荷量远远小于血浆，是质量较高的血液制品［4，6-7，10］。 采用高浓度的 FIB 可以大大减低甚至避免因输注大量血浆带来的副作用，特别是对低体重婴幼儿患者带来巨大好处，避免因输注大量血浆导致的患儿容量过负荷及血液中有效凝血物质的稀释。

3 FIB使用现状

FIB是纤维蛋白的前体，足够的FIB水平是形成有效凝血的基本要求，通过额外补充FIB，经凝血酶酶解成纤维蛋白，纤维蛋白聚合形成坚实的凝血块［12］。在临床获得性出血患者中，许多研究表明了FIB在止血过程中的重要性，且被许多研究者推荐为止血及减少同种异体输血的一线方案［4，7-8，11］。近年来在心外科手术中注重对凝血功能的床旁即时凝血监测，血栓弹力图及旋转式血栓弹力计（rotary thrombolometer，ROTEM）的应用，为指导围术期输血及FIB的应用提供了有利的条件［13］。鉴于其更全面的表现FIB的潜在功能以及较短的周转时间，有研究者主张利用围手术期即时凝血监测替代传统的Cluss方法［13］。从许多补充FIB疗效的报告中得出输FIB止血的治疗方法是一种替代传统输血的可行方案［4，7，14］ 。

注射用FIB在不同国家政策许可程度上存在差异，到目前为止，在奥地利，巴西，FIB制剂得到广泛的认可［12］；在德国，匈牙利，荷兰，葡萄牙，罗马尼亚，瑞士等国家FIB的补充是控制出血的标准治疗之一［12］；然而，在英国和美国，浓缩FIB只有在先天性缺陷患者才会被批准使用，在心外科手术术后出血的控制上临床医生仍依赖FFP及CRYO［4，12］。 虽然FIB在心脏外科手术患者中使用逐渐增多，但仍然是目前的研究热点。因其无明确适应证或用药原则，且不同医生对用药标准认识有很大差异，使其在临床使用、特别在替代输血治疗上的有效性及必要性存在一定的争议。

3.1 FIB在CPB术前的应用研究 人们早期想通过患者术前FIB水平实现对术后出血评估。有多项研究已经证实患者术前血浆FIB水平是预测术后出血的独立因素，但是术前预防性应用纤维蛋白原的临界值以及目标值尚未确定［15-17］。Ranucci分析了来自4个不同的研究的2 154名患者检索数据，目的在于确定心脏外科手术患者的术前FIB水平与术后出血发生的相关性。在临界值为3.8 g／L时补充FIB会导致52%的患者不适当的治疗，临界值3 g／L为20%，临界值2.5 g／L为4%，结论认为预防性的给予FIB在术前血浆FIB＜2.5 g／L的患者中应用更为合理，并且认为患者术前血浆FIB水平对术后严重出血的预测性较差［17］。在用量方面研究中，近年Jeppsson等研究发现，术前给予2 g注射用 FIB对CPB下心脏外科手术患者术后出血及对异体输血量没有明显影响［18］。

综合研究表明，尽管心脏外科手术患者术前低血浆FIB水平可能对术后严重出血发生影响，但并不是对术后出血产生影响的唯一因素。尽管早期大家对术前凝血指标有很高的期待，但大量研究证明用术前FIB水平预测心脏手术后出血的能力较低［17-18］。基于术前FIB的补充策略会导致不适当的治疗超过80%，所以暂不支持根据术前FIB水平进行预防性输注，仅限于存在术前有较高出血风险及严重的低 FIB 血症的患者中应用［16，18-19］。

3.2 FIB在CPB术后的应用研究 长时间CPB后相关的病症（例如，血液稀释，体温过低，血小板功能障碍和纤维蛋白溶解）损害FIB水平、功能和凝块的稳定性［13］。近些年越来越多的研究发现患者在CPB术后血浆FIB水平对术后出血的预测及减少同种异体输血方面更加敏感［18，20-21］。 CPB 后除了血小板治疗外，血浆治疗非常重要，而血浆治疗中最有效的是补充 FIB成分。对于血红蛋白浓度尚可，且已经给予血小板治疗后仍出血的患者，输注大量的血浆，反而使参与凝血的物质被稀释，导致凝血监测的指标更差，未起到应有的作用。因此，在围术期完善有效且有针对性的血液保护策略则更显重要，这就使得FIB的输注成为必要。

有研究显示血浆FIB浓度于CPB结束时，相对于术前水平减少34%～42%［22］。心脏手术CPB后，由于血液稀释和消耗，常常会出现低血小板血症与低纤维蛋白血症引起的凝血功能障碍，正常的凝块是由血小板和FIB组成的。经研究证实FIB减少比凝血酶生成减少和血小板减少对凝血块强度减弱的影响更加明显（与基线相比，分别为减少38%、7%和27%），证实了FIB稳定凝血块强度的重要性［23］。2007年，Velik-Salchner C与其同事从事的一项动物研究表明，给予血小板减少的实验猪以FIB或浓缩血小板后，根据TGE显示补充FIB组对血凝块强度的影响明显优于补充血小板组，而且输血和出血量也更低。证明了FIB的补充可以弥补低血小板血症引起的出血，然而在该项研究中FIB剂量却极高（250 mg／kg）［24］。 最近 Ranucci等研究了 CPB 后稀释性低血小板症患者出血以及同种异体输血需求与FIB浓度的关系，通过对445名患者的研究，血小板浓度＜100×109／L，根据 FIB 的浓度 1.7 g／L、2.15 g／L、2.80 g／L 分为三组 ，得出 FIB 在 2.4 g／L的水平补偿了血小板减少所致的血凝块强度的下降［25］。该研究并未涉及外源性FIB的补充仅是简单地提出假设，进一步确认在血小板减少的患者中补充FIB可能是一种有效的止血方法并且避免浓缩血小板以及血浆的输注。

关于临界值和目标值的研究，最新的一个大样本回顾性研究调查了包括2 800名接受心脏手术的成人患者的数据。在到达重症监护室时，获得了标准的凝固参数，包括血浆FIB水平。严重出血被定义为胸腔引流量大于 1 000 ml／12 h，FIB 1.15 g／L的截止值为50%，并可作为FIB补充的临界值，FIB目标值为2.80 g／L（对大出血98%的阴性预测值）。在活动性出血的患者中，FIB的临界值和目标值分别增加到 2.15 g／L 和 3.75 g／L［26］。 Keyvan 在另一组大样本回顾性分析中，患者分为低FIB（＜2.0 g／L）和正常 FIB（＞2.0 g／L）组，以评估低 FIB 水平和大容量红细胞输血之间的独立关系。以2.0 g／L级，敏感性为50%，特异性为60%，低于2.0 g／L时会使输入的红细胞量增多［27］。该两项研究虽然验证了术后低FIB可以预测术后12 h出血增多并增加术后异体输血量，但是其也存在了一定的局限。首先，即使结果表明FIB本身是术后止血的一个限制因素，但这项研究并不能证明其因果关系。并且此两项研究均是单一中心的实验，结果的可归纳性需要在更大的多中心研究中得到证实。鉴于上述局限性，该结论仅限于观察低FIB水平作为决定因素和确定合理的触发和目标值的潜在作用。因此，应该通过适当的前瞻性试验来验证所确定的临界值和目标值。

为了更深入的研究CPB术后低FIB水平与术后出血和输血的相关性，多项研究对CPB患者采取靶向治疗：有目的性地补充 FIB治疗，观察凝血功能恢复情况，能否避免或减少同种异体血浆的应用。研究已经证实传统的实验室Cluss法检测出来的FIB浓度与纤维蛋白弹性测定实验（fibrin-based thromboelastometry test，FIBTEM）检测出的血凝块硬度有接近的测试相关性［13-14］，且Cluss法的 FIB浓度与ROTEM的最大血凝块硬度（maximum clot firmness，MCF）对术后严重出血的预测性有线性回归关系［7，14］。 Ranucci等根据前人经验设定 MCF 的目标值为22 mm，通过对116名患者的研究，根据公式Fibrinogen con centrate dose（g）＝ （target FIBTEM MCF-actual FIBTEM MCF）（mm）×体重 （kg）／140计算出补充的FIB剂量［28］。根据分组给予FIB及相应剂量的安慰剂进行对比，得出Cluss法术后严重出血的百分之百阴性预测价值的FIB浓度为2.87 g／L，而 TEG测出 MCF 98%的阴性预测值是 14 mm［14］。该项研究存在一定局限性，因血凝块强度是由FIB与血小板共同决定的，必须排除有较严重的低血小板血症。而且该研究为预防性研究，若是在活动性出血的患者的治疗中或许需要更高的目标值来治疗。但该研究为目前研究提供了新的见解，证实了心脏手术中补充FIB的可行性。

4 小 结

面对当今心脏外科手术技术的日益发展，为取得更好的血液保护成果，仍需更理想和安全的方法及措施。多项研究表明，CPB术后适当的给予FIB可以显著减少出血并减少FFP和血小板的应用，FIB已经成为现阶段血液保护研究的热点，为实现有效的血液保护要求在未来的临床研究中前瞻性的评估FIB在体内的最佳浓度、探索在重大出血和严重血液稀释治疗中FIB的临界值及目标值。