血清补体C1q肿瘤坏死因子相关蛋白3水平与慢性心力衰竭的相关性分析

张 冰，杨 勇，孙 阳，谭延振，冯 攀，王 倩，张正斌，朱丽雯，金振晓，段维勋，俞世强，易 蔚，易定华

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是指心脏在长期受到损伤因素的刺激下，结构发生改变从而发生供血功能不足的一组临床综合征。CHF是各种心脏病的终末阶段，如瓣膜性心脏病、心肌病、缺血性心脏病、高血压性心脏病等。一般均有代偿性心脏扩大或肥厚及其他代偿机制参与，这种通过心脏结构改变代偿心功能不足的心肌重构过程是慢性心力衰竭的主要病理基础［1-2］。近年来，慢性心力衰竭的发病率不断增高，尽早诊断和及时遏止慢性心力衰竭进展仍然是一个亟待解决的问题。

补体C1q肿瘤坏死因子相关蛋白3（C1q and tumor necrosis factor-related protein 3， CTRP3）是CTRP超家族成员，在体内脂肪细胞中分泌较多，心肌细胞也有分泌［3］。目前CTRP3在心血管疾病保护方面的研究非常广泛，先前的研究证实CTRP3能够通过抗凋亡、舒张血管和促血管生成的机制发挥抗心肌缺血再灌注损伤、保护血管的作用［4］，CTRP3过表达也在抗心肌纤维化和重构方面发挥重要的作用，从而延缓缺血损伤导致的心功能不全进展［5］。由此可见，CTRP3可能参与慢性心力衰竭的发生或发展，而此前对于CTRP3和慢性心力衰竭之间是否存在联系尚无报道。本研究拟采用病例对照研究的方法，探究血清CTRP3浓度与CHF之间的临床相关性。

1 资料与方法

1.1 基本病例资料 本次研究病例组选择2016年11月至2017年1月西京医院心血管外科收住院的59例慢性心力衰竭患者，男性36例，女性23例，平均年龄（57.91±1.185）岁。 病例组（n＝59）所有患者按美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级均为Ⅱ～Ⅳ级。排除标准：同时患有严重的肝脏及肾脏相关疾病和合并其他重要器官的功能不全等；合并其他急性心脏疾病者例如急性心肌梗死、缩窄性心包炎、心源性休克等；合并恶性肿瘤、血液系统疾病、各种病原体感染、自身免疫性疾病等；近期服用过心脏毒性药物、抗感染药物等可能对本次研究产生影响的药物；不签署知情同意书者。对照组（n＝50）是选取同时期来本院体检的健康人员共50例，男性28例，女性22例，对照组成员均无心力衰竭、高血压、高血脂、糖尿病、感染、心血管事件等疾病且心电图检查正常。所有研究对象对本次研究知情并签署知情同意书，且本次研究已通过院伦理委员会审核批准（XJYYLL-2014387）。收集记录所有研究对象的性别、年龄、身高、体重、血压、心脏彩超结果等一般临床资料。

1.2 标本的采集与检测 病例组成员于住院后第2天清晨、对照组成员于体检当天，空腹采集静脉血5 ml，6 h 内将5 ml全血以3 000 r／min 离心10 min，吸取上层血浆部分分装于1.5 ml的环氧树脂管中，采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清中CTRP3的水平（ELISA试剂盒货号：E-EL-H5523c，武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司），其余部分送空军军医大学第一附属医院检验科检测血常规、肝肾功能、血糖、血脂、心肌酶谱、心肌损伤四项等。

1.3 观察指标 比较病例组与对照组两组血清CTRP3水平，比较研究不同NYHA分级、瓣膜性心脏病（valvular heart disease，VHD）和扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）不同病因组间的血清CTRP3水平，分析血清CTRP3水平与血清血浆N末端B型利钠肽原（N-terminal B natriuretic peptide，NT-proBNP）和左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）值之间的相关性。

1.4 统计学处理 本次研究选择SPSS 23.0软件对数据进行统计学分析，用均数±标准差（±s）表示测得的计量资料数据，计数资料结果表示为四格表形式；采取t检验的方法比较两组计量资料数据之间的差异，采用X2检验的方法比较两组计数资料数据之间的差异；采用 Pearson直线相关分析法分析CTRP3与各血清学检测指标浓度的相关性。认定P＜0.05代表差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基本资料比较 将病例组和对照组之间临床基本资料进行比较，基本资料包括年龄、性别、体质量指数（body mass index，BMI）、收缩压、舒张压、血糖，比较所得差异均无统计学意义（P＞0.05），病例组与对照组之间具有可比性，详情见表1。

2.2 血清CTRP3浓度比较 病例组血清CTRP3平均水平为（33.64±2.123）μg／L，对照组血清 CTRP3 平均水平为（20.92±1.2）μg／L，病例组血清 CTRP3 水平显著高于对照组（P＜0.001），差异有统计学意义。

2.3 不同心功能分级血清CTRP3浓度比较 根据NYHA分级将病例组划分为Ⅱ级（n＝20）、Ⅲ级（n＝22）和Ⅳ级（n＝17），与健康对照组血清 CTRP3水平进行比较，比较结果见表2。结果显示，NYHA心功能分级等级越高，血清CTRP3浓度越高，且三组间两两比较差异均具有统计学意义。

2.4 不同病因血清CTRP3浓度比较 根据病因不同将病例组划分为 VHD（n＝35）和 DCM（n＝24）两组，并对各组血清CTRP3水平进行比较，比较结果见表3。DCM组患者的血清CTRP3水平显著高于VHD患者，差异具有统计学意义。

表1 患者基本资料比较

表2 不同心功能分级血清CTRP3浓度比较（±s）

表2 不同心功能分级血清CTRP3浓度比较（±s）

注：P值代表本组与前一组血清CTRP3浓度之间差异。

CTRP3（μg／L） t值 P 值对照组（n＝50） 20.92±1.20心功能Ⅱ级（n＝20） 26.05±2.51 2.076 0.0417心功能Ⅲ级（n＝22） 36.69±3.55 2.401 0.0211心功能Ⅳ级（n＝17） 48.30±4.55 2.044 0.0482

表3 不同病因血清CTRP3浓度比较（±s）

表3 不同病因血清CTRP3浓度比较（±s）

注：P值代表本组与前一组血清CTRP3浓度之间差异。

CTRP3（μg／L） t值 P 值对照组（n＝50） 20.92±1.2 VHD 组（n＝35） 30.11±2.61 3.523 ＜0.001 DCM 组（n＝24） 45.64±3.53 3.616 ＜0.001

2.5 血清CTRP3水平与NT-proBNP、LVEF值的相关性分析 将病例组59例患者血清CTRP3水平与NT-proBNP和LVEF值进行Pearson相关性分析，结果显示，血清CTRP3浓度与血清NT-proBNP浓度呈线性正相关，与LVEF值呈线性负相关，详情见表4。

表4 血清CTRP3与NT-proBNP、LVEF值相关性分析

3 讨 论

CHF是由于各种损伤因素导致的心脏供血功能障碍，引起全身各器官供氧障碍，从而导致一系列临床表现的综合征。由于CHF的临床表现没有特异性，其严重程度与临床表现往往不完全相关，而且CHF仍然在不断地进展［6-7］。LVEF是心脏收缩功能的指标之一，不同程度的LVEF反映了心衰患者心功能不全的程度，但是也不能完全准确地衡量病情严重程度。心衰生物标志物的发现以及临床上的广泛应用，为心力衰竭的筛查、诊断、治疗和判断预后提供了重要辅助手段［8］。临床上 BNP和 NT-proBNP已经成为临床诊断心力衰竭和预后判断的金标准之一。但BNP和NT-proBNP水平受到不同人年龄、性别、肥胖、合并用药及肾脏方面疾病等影响，说明其作为诊断心衰的定量标记物亦有其局限性及不稳定性［9］。临床上亟待发现更为特异和敏感的血清学指标用于辅助临床诊断和监测CHF。CTRP3是目前研究比较热门的对心血管功能具有保护作用的分子，但是目前对于CTRP3是否参与CHF的病程以及发挥怎样的作用都尚无报道。

本研究通过病例对照研究的方法，对59例CHF患者的病例组和50例健康对照组的血清CTRP3浓度进行统计学分析对比，结果表明病例组CTRP3浓度［（33.64±2.123）μg／L］水平显著高于对照组［（20.92±1.2）μg／L］，具有统计学意义，提示血浆CTRP3浓度与CHF之间有一定的临床相关性。将病例组按NYHA心功能分级分为Ⅱ级组、Ⅲ级组和Ⅳ级组，结果表明心功能分级越高，CTRP3浓度水平越高，各组间差异具有统计学意义。为进一步判断血清CTRP3浓度水平与CHF严重程度的相关性，笔者利用Pearson相关检验对血清CTRP3浓度分别与血清NT-proBNP浓度和LVEF值进行分析，结果发现血清CTRP3浓度与血清NT-proBNP浓度呈显著正相关关系，而与LVEF值呈负相关关系，表明CHF患者CTRP3水平随着心功能不全程度的加重而升高。另外，在对不同病因患者血清中，CTRP3浓度也存在显著差异，DCM患者血清CTRP3浓度水平明显高于VHD患者。说明不同发病机制导致的心力衰竭对CTRP3的合成和分泌可能有不同程度的影响。

在各种疾病的损伤因素刺激下，心脏为维持正常供血功能，会发生一系列代偿性改变，包括神经内分泌调节以及心肌细胞结构等多方面的改变。但是当损伤因素持续存在或很严重，人体本身无法代偿这种损伤时，心脏功能无法维持正常水平，发生心功能不全，最终进展为心力衰竭。心力衰竭与炎症和重构、氧化应激损伤、心肌细胞肥厚和凋亡等病理过程密切相关［10-11］。 CTRP3是脂联素（adiponectin）的同源异构物，两者拥有相似的分子结构，都以同源三聚体作为基本结构单位［12］。而且体外研究证实，CTRP3能够调节脂联素的分泌与释放，当CTRP3含量增高，脂联素的分泌也增多且存在剂量依赖性［13］。两者对心血管系统的多个方面的保护作用也有一致性，包括通过抗炎、抗氧化应激的作用保护缺血损伤后的心肌［3，14］。 CTRP3过表达也在抗心肌纤维化和重构方面也发挥重要的作用［5］。大量临床研究证实，在心力衰竭患者血清中脂联素水平显著升高，且随着心功能分级升高而升高［15］。而且血清脂联素水平与血清NT-proBNP水平呈线性正相关关系，与LVEF值呈线性负相关［16］。这些研究结果与本研究中心力衰竭患者血清中CTRP3浓度水平的分析具有一致性，因此笔者认为在心力衰竭患者体内，CTRP3与脂联素作用可能也存在着一定的相互作用关系，仍需进一步实验验证。

各种心脏疾病的终末改变都是心力衰竭，常见的心脏疾病包括缺血性心脏病、高血压性心脏病、VHD和心肌病等，但是不同病因导致的心力衰竭机制却是不同的，不同病因心力衰竭患者血清BNP水平也有显著差别［17］。BNP主要由左心室心肌细胞合成和分泌，主要生理作用为利尿、排钠、扩张血管、降低血压等，当左心室功能不全，心肌细胞机械牵张发生改变时，可刺激BNP及另一种神经激素NT-proBNP释放入血。心力衰竭发生时两者血浆浓度相应升高，但检测血浆NT-proBNP比BNP更容易且稳定［18］。DCM一般以左心室或双心室扩大伴收缩功能障碍、容量负荷增加为主要特征，从而导致左心室壁牵拉严重，促进BNP和NT-proBNP的大量合成和释放，而VHD中，不同瓣膜病变导致心脏不同部位扩张，血清BNP和NT-proBNP水平可能存在差异。有研究证实，DCM导致的心力衰竭患者血清BNP的水平要高于VHD所导致的心衰患者［19］。而在本研究中，心衰患者血清CTRP3水平与血清NT-proBNP水平呈线性正相关关系，因此笔者推测不同病因导致的心力衰竭患者血清CTRP3浓度之间的显著差异可能与血清BNP浓度相关。

综上所述，CHF患者的血清CTRP3水平较健康人显著升高，且随着心功能衰竭严重程度增加而升高，同时与血清NT-proBNP水平和LVEF值呈线性相关，DCM导致的心力衰竭患者血清CTRP3水平高于VHD导致的心力衰竭患者。提示CTRP3参与了CHF发生和发展，将有可能为CHF病情诊断、监测和预后提供一个新的辅助血清学指标，同时也要考虑不同病因。笔者也将进一步研究CTRP3在CHF发生发展过程中发挥的作用，为CTRP3进入临床应用提供更可靠的依据。