达比加群酯和华法林用于持续房颤患者抗凝治疗的疗效及安全性差异

王微，杨帆，田志鹏，李立杰，李敬，韩冰

心房纤颤（房颤，AF）是临床常见的心律失常性疾病，在我国人群中具有较高的患病率，且房颤的患病率随年龄的增长而逐渐增加。持续性房颤是阵发性房颤的必然发展趋势，持续性房颤患者在控制心率后可无显著的不适症状，持续性房颤所带来的栓塞风险是治疗中的重点[1]。抗凝治疗是降低持续性房颤患者栓塞风险的主要手段，其中维生素K抑制剂华法林是经典的抗凝药物，临床应用广泛，经济性较好；达比加群酯是一种强效的直接凝血酶抑制剂，抗凝效果较为稳定，无需常规监测血凝指标，但临床上应用较少，疗效和安全性仍需进一步观察[2]。为此，本研究对一部分持续性非瓣膜病的房颤患者服用达比加群和华法林的疗效及安全性进行对比研究，报告如下：

1 资料与方法

1.1 研究对象与分组选择2014年1月～2016年1月于沈阳医学院附属中心医院循环科就诊的持续房颤患者，纳入标准：①CHA2DS2-VASc评分（congestive heart failure，hypertension，age＞75 y，diabetes mellitus，stroke and TIA）≥1；②明确诊断的持续性非瓣膜病房颤患者；③肌酐清除率＞50 ml/min；④既往未服用达比加群酯，近3个月未服用华法林的患者；排除标准：①存在活动性出血或明显出血倾向；②INR＞3或使用肝素等其他抗凝药物；③同时服用酮康唑、环孢素和他克莫司等与华法林和达比加群酯有明显相互作用的药物；④妊娠或哺乳期；⑤治疗和随访依从性不佳者[3]。共纳入患者112例，随机分为华法林组（56例）和达比加群酯组（56例）。

1.2 治疗方案

1.2.1 华法林组给予华法林钠片（上海信谊药厂，国药准字H31022123，2.5 mg）初始计量为2.5 mg/d，常规方法监测患者的凝血功能，根据凝血检查结果，在2周内逐步将INR调节至2～3。此后，出院后可每12周监测1次。INR异常以及出血的处理：INR 3～4.5时，停药1次或适当降低剂量，再次监测INR至正常；INR 4.5～10时停药，肌内注射1.0～2.5 mg维生素K1（上海现代哈森，国药准字H20044180，1 ml:10 mg），12 h后再次监测INR，当INR＜3时，给予1 mg华法林钠片继续治疗；INR＞10时立即停药，肌内注射5 mg维生素K1，若存在出血高危因素，可给予新鲜冰冻血浆[4]。

1.2.2 达比加群组给予达比加群酯胶囊（德国勃林格殷格翰，国药准字：J20130064，110 mg），110 mg/次，2/d。不进行常规凝血功能监测[5]。

1.3 评价指标比较两组患者治疗前后的凝血功能和不良反应发生情况。应用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，对比两组患者的出血与血栓事件发生情况。凝血功能由ACL7000全自动凝血分析仪（美国贝克曼库尔特）进行测定，主要包括凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）和国际标准化比值（INR）。血栓事件定义为治疗和随访期间经影像学和/或临床确诊的新发脑卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）和外周静脉血栓。出血事件主要统计大出血事件和致命性出血，其中，大出血定义为符合血红蛋白降低20 g/L、至少输注2个单位红细胞或存在眼内、颅内肌肉、腹膜后以及关节内出血等任意一点的出血事件；致命性出血包括血红蛋白降低50g/L、至少输注4个单位红细胞、致命的颅内出血和引起休克等。

1.4 随访每3个月通过电话、邮件或微信等方式对患者进行随访，主要终点事件为血栓事件和致命性出血事件，次要终点事件为全因死亡和大出血事件。各组患者在治疗后前6个月内每1个月门诊复查，之后每2～3个月复查一次。

1.5 统计学处理采用SPSS 23.0进行数据处理，计数资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验。应用Kaplan-Meier法绘制栓塞和出血事件的生存曲线，并采用Log rank检验计算风险比（HR）及其95%置信区间（CI）和P值。当P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较两组患者年龄、性别构成比例、体质指数（BMI）、HAS-BLED评分、CHA2DS2-VASc评分、房颤病史、冠心病、糖尿病、卒中史、TIA、高血压、慢性肾病、吸烟、饮酒、华法林使用史、服用阿司匹林、服用氯吡格雷比例比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05，表1）。

2.2 两组患者抗凝治疗的疗效比较两组患者治疗前各凝血指标无统计学差异（P＜0.05）。与治疗前相比，治疗3个月后，华法林组患者PT、APTT和INR均显著升高，差异有统计学意义（P＜0.05），TT变化不明显（P＞0.05）；达比加群组患者APTT和INR均显著升高，差异有统计学意义（P＜0.05），PT、INR变化不明显（P＞0.05）。治疗3个月后，达比加群组患者的APTT和TT水平显著高于华法林组（P＜0.05），而PT、INR显著低于华法林组（P＜0.05，表2）。

2.2 两组患者血栓事件发生情况的比较华法林组患者随访期间发生血栓事件5例（8.93%），而达比加群组发生1例，Log rank检验显示，两组血栓事件发生风险显著无统计学差异（HR=0.133，95%CI：0.014～1.278，P=0.081，图1）。

2.3 两组患者死亡率的比较华法林组和达比加群组患者随访期间的全因死亡率分别为5.36%和1.79%， Log rank检验显示，两组患者的全因死亡风险无统计学差异（HR=0.329，95%CI：0.046～2.335，P=0.311，图2）。

2.4 两组患者不良反应发生情况的比较华法林组和达比加群组患者随访期间分别发生出血事件5例（12.50%）和2例（3.57%），差异间无统计学意义（χ2=0.610，P=0.435），两组患者均未出现致命性出血事件；两组患者的不良反应发生率分别为26.79%和19.64%，差异间无统计学意义（χ2=0.801，P=0.371）（表3）。

表1 两组患者的基线资料

图1 两组患者血栓事件发生情况的比较

图2 两组患者死亡率的比较

3 讨论

房颤患者，特别是有缺血性卒中或TIA发作史的患者，具有较高的卒中风险。华法林作为最常用的维生素K拮抗剂（VKA），是房颤抗凝治疗的经典药物，但其狭窄的治疗范围，使得临床应用中具有一定的挑战性。达比加群酯是一种直接凝血酶抑制剂，其快速和可预测的反应可减轻传统抗凝治疗的复杂性[6]。多项观察性研究显示，达比加群酯能有效降低缺血性脑卒中和全身性栓塞的发生风险，出血等安全性风险较低[7,8]。

将房颤患者的血凝指标控制在一定的目标范围内可以在避免出血风险的前提下，尽可能的降低患者的栓塞风险[9]；然而，虽然INR2～3作为公认的最佳控制范围得到了广泛临床应用，但INR作为一个动态指标，单纯比较单次INR对于评估患者的疗效和预测安全性的意义较低。大量研究显示，抗凝治疗患者INR的变异程度与抗凝治疗的疗效和安全性的关系更为密切[10]。本研究通过对112例分别应用华法林和达比加群酯的持续性非瓣膜病房颤患者的抗凝治疗进行随访，结果显示，与治疗前相比，治疗3个月后，华法林组患者PT、APTT和INR均显著升高，差异有统计学意义（P＜0.05），TT变化不明显（P＞0.05）；达比加群组患者APTT和INR均显著升高，差异有统计学意义（P＜0.05），PT、 INR变化不明显（P＞0.05）。治疗3个月后，达比加群组患者的APTT和TT水平显著高于华法林组（P＜0.05），而PT、INR显著低于华法林组。Farsad等[11]研究显示，应用达比加群酯可以降低栓塞事件和出血事件的发生风险，使得患者能明显从抗凝治疗中获益；Lader等[12]对多项大型研究进行了回顾性分析，结果显示，应用达比加群酯可以显著降低患者的脑卒中和外周血管栓塞风险，患者的出血风险也有明显改善。此外，控制患者INR的变异程度，保持INR的稳定也可以明显降低患者的栓塞和出血风险。

表2 两组患者抗凝治疗的疗效比较

表3 两组患者不良反应发生情况的比较[n（%）]

在随访期间，华法林组患者分别发生血栓事件3例，而达比加群酯组患者未发生血栓事件，Log rank检验显示，两组的血栓事件发生风险无明显差异。而对比两组患者的死亡率和出血事件风险，采用华法林和达比加群酯的两组患者并不存在明显差异，这提示，达比加群酯用于持续房颤患者的抗凝治疗的疗效和安全性不劣于华法林。本研究纳入的样本量较小，随访时间较短，多项大型研究，如Larsen等[13]对2398例丹麦人群的房颤患者卒中二级预防研究则显示，应用达比加群酯能够明显降低患者的血栓和出血风险；而Vaughan等对85 344例高龄房颤患者的研究则显示，应用达比加群酯后患者的出血风险较应用华法林时有明显降低，分析与该研究结果不同的原因，本研究纳入患者的样本量较少、纳入人群平均年龄较小均可能造成了两组患者出血风险无明显的差异。此外，Ruff[14]对4项房颤患者抗凝治疗的大型临床研究进行的荟萃分析则显示，达比加群酯的应用可以降低患者缺血性脑卒中、颅内出血和死亡风险，但增加患者的消化道出血风险，同时，研究还指出，人种因素则可能是造成研究异质性重要因素[15]。药理学研究也显示，达比加群酯经肠道吸收后转化为活性成分达比加群，与华法林相比，其转化过程不易受细胞色素P450同工酶或其他酶的影响；此外，达比加群酯对凝血酶的抑制作用较为稳定，个体变异性较小，能够有效改善患者INR的波动[16]，提高抗凝治疗的疗效和安全性[17]。

局限性：本研究为单中心、小样本随机对照试验，纳入样本量有限；此外，对于稍高剂量（150 mg/次）达比加群酯的效果，受限于样本量也未能进行评价，研究结论尚需多中心大样本研究进一步证实。综上所述，在持续房颤患者抗凝治疗中应用达比加群酯的抗凝效果明显优于华法林，两种药物的血栓与出血事件发生风险相似，安全性也不存在明显差异。