非瓣膜性房颤达比加群酯抗凝治疗的疗效及安全性评价

卢 奕，温连安，李 东，夏志琦，朱 蕾

（1.深圳市孙逸仙心血管医院，广东 深圳 518020； 2.暨南大学第二临床医学院·深圳市人民医院临床药学研究室，广东 深圳 518020）

·临床研究·

非瓣膜性房颤达比加群酯抗凝治疗的疗效及安全性评价

卢 奕1，温连安1，李 东2△，夏志琦1，朱 蕾1

（1.深圳市孙逸仙心血管医院，广东 深圳 518020； 2.暨南大学第二临床医学院·深圳市人民医院临床药学研究室，广东 深圳 518020）

目的 评价达比加群酯（Dabigatran Etexilate）和华法林（Warfarin）在非瓣膜性房颤（NVAF）抗凝治疗中的疗效及安全性。方法 将64例NVAF患者随机分为达比加群酯组和华法林组，各32例，分别给予达比加群酯和华法林进行抗凝治疗。比较两组患者用药前和用药后2个月的凝血指标，以及栓塞和出血相关事件的发生情况。结果 用药2个月后，两组患者的凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（FIB）、国际标准化比值（INR）均较用药前有不同程度的升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；达比加群酯组患者轻微出血的发生率为6.25%，显著低于华法林组的15.62%（P＜0.05）。结论 达比加群酯预防NVAF患者栓塞和缺血性脑卒中发生的疗效与华法林相似，但达比加群酯的安全性更高，值得临床推广。

达比加群酯；华法林；非瓣膜性房颤；疗效；安全性

非瓣膜性房颤（non valvular atrial fibrillation，NVAF）是引起缺血性脑卒中的重要原因，而一旦诱发缺血性脑卒中，可显著增加患者的致残、致死风险，严重影响人们的生命健康[1]。NVAF患者极易形成血栓和栓塞，因此临床常应用抗凝药物，如达比加群酯（Dabigatran Etexilate）和华法林（Warfarin）治疗[2]。大量研究表明，抗凝治疗可大大降低房颤患者脑卒中的发生风险[3]。自医院2015年1月将达比加群酯引进临床，药师在接受咨询时，常被问到如何评价达比加群酯和华法林的临床疗效和安全性。本研究中对比分析了两药在NVAF抗凝治疗中的疗效与安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：通过 24 h动态心电图诊断为非瓣膜性房颤；符合欧洲心脏病学会（ESC）房颤指南[2]的诊断标准。

排除标准：既往有心肌梗死、心肌炎、甲亢、风湿性心瓣膜史，进行过心脏瓣膜修补术等心脏相关手术；近6个月内有过颅内出血并接受外科手术治疗；二尖瓣听诊区有较明显的杂音，或心脏超声诊断为二尖瓣狭窄等；合并严重肝、肾功能不全，血液性疾病，恶性肿瘤等疾病；妊娠；对研究药物过敏等。

病例选择及分组：选择2015年1月至2016年1月医院收治的NVAF患者64例，按随机数字表法分为达比加群酯组和华法林组，各32例。达比加群酯组中，男19例，女 13例；年龄 65～73岁，平均（69.34±2.76）岁。华法林组中，男16例，女16例；年龄66～75岁，平均（70.78±3.98）岁。所有患者入组前均告知试验相关内容及注意事项并签署知情同意书，本研究上报我院医学伦理委员会并获得批准。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

达比加群酯组患者口服达比加群酯胶囊（上海勃林格殷格翰药业有限公司，进口药注册证号H20130163，批号为A13853，规格为每粒110 mg），每次110 mg，每天2次。华法林组患者口服华法林钠片（Orion Corporation，进口药注册证号H20110108，批号为1579227，规格为每片3 mg），起始剂量2.5 mg／d，3～5 d复查国际标准化比值（INR）并据其水平调整剂量，每次调整1／4片。每次调整剂量后3～5 d复查凝血相关指标，待INR稳定在目标值之间（2.0～3.0）。根据INR水平调整剂量，并给予长期的维持剂量。对INR超标患者酌情调整药物剂量，一旦发现出血或栓塞，立即进行复查。

1.3 观察指标

检测两组患者用药前和用药2个月后的凝血相关指标，包括纤维蛋白原（FIB）、凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、活化部分凝血活酶时间（APTT），并计算INR；观察两组患者栓塞和出血相关事件发生情况。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 凝血相关指标

用药2个月后，两组患者凝血相关指标均有不同程度升高。详见表1。

2.2 栓塞事件发生情况

两组患者肺栓塞、下肢静脉栓塞、缺血性脑卒中的发生情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。详见表2。

2.3 出血相关事件发生情况

达比加群酯组患者轻微出血的发生率为6.25%，明显低于华法林组的15.62%（P＜0.05）；两组患者的出血性脑卒中和死亡发生情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表3。

3 讨论

华法林是目前治疗房颤中应用最广泛的抗凝药物，但存在明显的个体差异，且起效慢，治疗窗窄，还易受到多种食物和其他药物影响[4-6]。同时，治疗时还需密切监测各项凝血相关指标，并频繁地调整用药剂量，给临床治疗带来诸多不便[7]。

达比加群酯是以抗凝血酶为靶点的新型凝血酶抑制剂，经过体内酯酶的水解后，生成的活性成分可结合到凝血酶的纤维蛋白特异结合位点上，并通过抑制纤维蛋白的产生抑制血栓和栓塞的形成[8-9]。达比加群酯抗凝效果良好，研究显示，其起效迅速，与药物和食物相互作用甚少，且无需密切监测各项凝血相关指标，给医患双方带来极大便利[10-12]。但美中不足的是，达比加群酯的价格高于华法林，故在选择达比加群酯或华法林进行抗凝治疗时，应综合考虑其药物经济效益和风险控制[13]。

表1 两组患者用药前后凝血相关指标比较（±s，n＝32）

表1 两组患者用药前后凝血相关指标比较（±s，n＝32）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05。

华法林组凝血指标 达比加群酯组PT（s）APTT（s）TT（s）FIB（g／L）INR治疗前12.79±1.86 34.21±2.42 14.56±0.89 2.98±0.41 1.04±0.04治疗2个月后34.79±2.76*38.14±2.89*154.26±9.23*3.87±0.44*2.08±0.86*治疗前12.97±1.98 33.21±2.65 13.98±0.94 3.01±0.39 1.04±0.03治疗2个月后30.34±3.21*37.34±3.08*156.32±8.74*3.74±0.52*2.43±0.62*

表2 两组患者栓塞事件发生情况比较[例（%）]

表3 两组患者出血相关事件发生情况比较[例（%）]

本研究结果显示，两组患者用药2个月后APTT，TT，PT，FIB，INR均不同程度升高，与用药前比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组患者肺栓塞、缺血性脑卒中、下肢静脉栓塞的发生情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；达比加群酯组患者轻微出血的发生率为6.25%，明显低于华法林组的15.62%（P＜0.05）；两组患者的死亡率和出血性脑卒中发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。可见，达比加群酯用于预防房颤患者血栓形成和栓塞发生，效果与传统抗凝药华法林相似，两者均可用于非瓣膜性房颤的抗凝治疗。但与华法林相比，达比加群酯出血相关事件发生率低，提示达比加群酯安全性更好。达比加群酯作为一种新型抗凝制剂，目前临床尚无有效的拮抗剂，存在无法逆转抗凝效应的潜在隐患[14]。因此，在应用达比加群酯进行抗凝治疗时，应定期检测患者的凝血功能，避免严重出血事件的发生。而达比加群酯在人工瓣膜置换和瓣膜修补术后患者的应用中仍缺乏进一步的临床证据[15]。由于本研究样本量相对不足，数据的统计分析上可能存在一定偏差，期待有更大样本量的研究对本结果进行进一步的证实，但其药物经济学评价亦有待进一步探讨。

综上所述，达比加群酯预防房颤患者栓塞和缺血性脑卒中的发生，疗效与华法林相似，且安全性较高，值得临床推广。

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Clinical Observation of Dabigatran and Warfarin in Treating Nonvalvular Atrial Fibrillation

Lu Yi1，Wen Lian′an1，Li Dong2，Xia Zhiqi1，Zhu Lei1
（1.Sun Yat-sen Cardiovascular Hospital，Shenzhen，Guangdong，China 518020； 2.The Second Medical College of Jinan University，Shenzhen People′s Hospital，Shenzhen，Guangdong，China 518020)

Objective To discuss the clinical effects and safety of Dabigatran and Warfarin in treating patients with nonvalvular atrial fibrillation(NVAF).M ethods 64 patients with NVAF were selected and randomly divided into the Dabigatran group and the Warfarin group，32 cases in each group.The coagulation parameters of the two groups before treatment and 2 months after treatment were compared，as well as the occurrence of embolism and bleeding related events.Results The levels of PT，APTT，TT，FIB，INR had been increased in the two group after 2-month treatment（P＜0.05）.The incidence rate of slight bleeding was 6.25% in the Dabigatran group，which was obviously lower than 15.62% that in the Warfarin group（P＜0.05）.Conclusion The efficacy of Dabigatran in the prevention of embolization and ischemic stroke in NVAF patients is similar to that of Warfarin，but dabigatran is more safe and worthy of clinical promotion.

dabigatran；warfarin；nonvalvular atrial fibrillation；efficacy；safety

R969.4；R973+.2

A

1006-4931(2017)06-0049-03

2016-11-23；

2016-12-09)

10.3969／j.issn.1006-4931.2017.06.015

卢奕，女，主管药师，研究方向为医院药学，（电话）0755-25509566（电子信箱）luyi67＠126.com。△

李东，男，主任药师，研究方向为临床药学，（电话）0755-22942817（电子信箱）szlidong＠126.com。