达比加群酯特异性逆转剂依达赛珠单抗应用一例

冯霞飞，谢强丽，周希，黄伟剑

作者单位：325000 浙江省温州市，温州医科大学附属第一医院 心脏重症监护室

1 临床资料

男性，63岁，有高血压病史5年余，近来未服药，自述血压控制可。有糖尿病病史5年余，服用“二甲双胍、格列齐特缓释片（达美康）”。否认心脏病病史、脑卒中史、既往大出血史、手术外伤史及食物药物过敏史。此次因“心悸半年余”于2018年10月4日入院 ，查动态心电图提示阵发性心房颤动。查体：体温：36.4℃ , 心率：47 次 /min，血压：131/74 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），呼吸：20次 /min。无颈静脉怒张，两肺呼吸音清，未闻及干、湿啰音。腹软，无压痛。专科查体：心前区无隆起，未见异常搏动。触诊心尖搏动位于左第V肋间，锁骨中线内0.5 cm，力量强，无抬举感、无摩擦感及震颤。心相对浊音界大小正常。心音正常，心律齐，各瓣膜区未闻及杂音，双下肢无浮肿，足背动脉搏动好。入院诊断：阵发性心房颤动，高血压病，2型糖尿病。入院后超声心动图示：左心房增大，轻度二尖瓣反流，主动脉窦部及升部增宽，主动脉瓣局部钙化，轻度主动脉瓣反流，轻度三尖瓣反流，左心室舒张功能轻度减退。计算机断层摄影术（CT）:左心房及两肺静脉主干未见明确血栓，予以完善相关术前检查。术前口服达比加群酯胶囊110 mg Bid共三周，择期行“心房颤动冷冻球囊消融术”，术中出现血压下降，数字减影血管造影（DSA ）透视下提示心包积液，予多巴胺升压、输液等处理，紧急行心包穿刺持续抽液并回输至体内，使血压维持在110/70 mmHg左右,观察30 min，考虑出血速度未减慢，遂转至手术室行“体外循环下心脏破裂修补术”，术中见心包内血性心包积液约400 ml，破口位于左肺静脉入左心房处，肺静脉侧后壁位置，直径约1 cm， 累及部分肺静脉，出血量大。术中常规建立体外循环。并行循环，降温阻断升主动脉，经升主动脉根部直接灌注4：1冷血停搏液，心脏停跳。使用4-0 Prolene线4针带垫片间断缝合心脏破口， 体外循环时间82 min，主动脉阻断时间27 min，关胸时发现手术创面渗血明显，先后予以鱼精蛋白600 mg中和肝素、纤维蛋白原1 000 mg补充纤维蛋白原、凝血酶原复合物400 U、单采血小板10 U，效果欠佳，手术创面渗血仍明显，考虑到术前使用达比加群酯抗凝治疗，予以依达赛珠单抗2.5 g静脉推注,间隔10 min后再次静脉推注依达赛珠单抗2.5 g，20 min后手术创面渗血逐渐减少，1 h后关胸结束手术，手术顺利。 术后监测未发现严重肝、肾功能损害及凝血功能异常，3天后重新启动抗凝治疗，随访二月未发现有栓塞事件发生。

2 讨论

抗凝药物的解毒剂或逆转剂在降低病死率或改善出血事件的总体临床进程方面的具体作用尚未完全明确。 达比加群酯是一种直接凝血酶抑制剂，用于预防非瓣膜性心房颤动患者的缺血性脑卒中和全身栓塞以及预防和治疗静脉血栓栓塞[1-2]。依达赛珠单抗是达比加群酯的特异性逆转剂，是一种特异性、高效抑制达比加群酯免疫片段的人源化单克隆抗体，它在体外和体内条件中以1:1化学计量关系降低达比加群酯活性[3]。依达赛珠单抗与达比加群酯结合的亲和力比凝血酶高350倍[3]。体内实验证实在小鼠注射后1 min内，抗凝活性完全逆转，并在随后的25 min内维持其作用[3]。尽管抗达比加群酯免疫片段和凝血酶在识别和结合达比加群酯方面有相似之处，但是抗达比加群酯免疫片段没有显示任何凝血酶样活性，并且在没有达比加群酯的情况下，体外研究没有显示依达赛珠单抗对凝血途径有任何影响[3]。

接受达比加群酯治疗后，所有受试者在所检查的凝血试验中均一致显示凝血时间延长，如稀释凝血酶时间（dTT）、凝血酶时间（TT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、活化凝血时间（ACT）等。有文献报道证实依达赛珠单抗存在剂量依赖性效应。与安慰剂输注相比，1 g依达赛珠单抗输注可导致dTT降低74%，2 g降低达94%，5 g逐渐降低到99%。输注依达赛珠单抗后也提示其他凝血指标的正常化，完全消除了达比加群酯的任何作用[3]。

大多数与应用达比加群酯相关的出血并发症是轻-中度程度出血，可以通过简单地暂时停用药物、一般物理或药理学止血措施、观察病情变化等方法处理[4-6]。在严重出血事件或需要紧急手术时，可输注依达赛珠单抗逆转达比加群酯的作用。有文献报道在无法控制出血或需要紧急手术的患者中98%的患者单用5g剂量的依达赛珠单抗足够逆转达比加群酯作用，而且大多数患者能维持24 h的逆转[7]。在多个研究中观察到的依达赛珠单抗能稳定、快速和持久的逆转达比加群酯作用[7-10]。

依达赛珠单抗无内在促凝活性[3]。服用达比加群酯的患者本身存在血栓前病变，抗凝保护的突然移除暴露了潜在的血栓风险，并可能导致血栓并发症，特别是当在易栓的患者中重新开始抗凝治疗有延迟的情况下。Raco等[11]报道在使用依达赛珠单抗后血栓事件的发生率较高，可能与这些患者是老年人、有卒中前病史、或心房颤动卒中风险（CHA2DS2-VASc ）评分较高等有关。

本病例报道的临床经验证实了依达赛珠单抗逆转达比加群酯的有效性，并且未发现与使用依达赛珠单抗的直接相关的副作用。疗效及副反应均还需更多临床证据证实，需要进一步的数据来确定其使用的最佳临床方案。