氨来诺口腔贴片的制备、黏附及释药特性评价

毕诗涛，李雪梅，符旭东

(1.中国人民解放军武汉总医院，湖北 武汉 430070； 2.湖北中医药大学，湖北 武汉 430000；3.武汉天佑医院，湖北 武汉 430070）

·实验研究·

毕诗涛1，2，李雪梅3，符旭东1△

(1.中国人民解放军武汉总医院，湖北 武汉 430070； 2.湖北中医药大学，湖北 武汉 430000；3.武汉天佑医院，湖北 武汉 430070）

目的优化氨来诺口腔贴片的制备工艺，评价其黏附和释药特性。方法 以直压型卡波姆71GNF和甘露醇200SD为辅料，采用粉末直接压片法制备氨来诺口腔贴片（amlexanox buccal tablets，ABT）。以新鲜鸡蛋膜为人体黏膜替代品，采用改良后的桨法测定ABT的体外释放度，采用药典方法测定ABT的崩解时间；以健康志愿者为受试对象测定ABT在人体口腔内的黏附时间和释放度。结果 优化后的氨来诺口腔贴片中卡波姆与甘露醇的用量比为1∶1.5，体内黏附时间和释放度与体外测定数据具有良好的相关性。结论 粉末直接压片制备氨来诺口腔贴片工艺简单、重复性好，适合工业化生产，采用改良后的桨法能较好地预测ABT在人体内的释药行为，通过体外崩解时间的测定可在一定程度上预测体内黏附时间。

粉末直接压片；氨来诺；口腔贴片；黏附性；释放度

复发性口腔溃疡（recurrent oral ulcer，ROU）为临床常见的口腔黏膜疾病。氨来诺（amlexanox）是美国食品药物管理局（FDA）批准的唯一用于治疗口腔溃疡的处方药，具有促进口腔溃疡愈合、消炎止痛和预防复发的作用，世界多个国家和地区将其作为口腔溃疡治疗的一线药物[1-3]。目前，该药已上市的剂型有口腔贴片和糊剂。口腔贴片以生物黏附性高分子材料为主要辅料，采用湿法或干法制粒压片而成。由于所用高分子材料遇水后能产生较大的黏性，导致较难制粒，在一定程度上影响了工艺的重复性。本研究中选择直压型辅料，通过粉末直接压片法制备氨来诺口腔贴片，以简化制备工艺、提高产品质量。黏附性能和释药特性是评价口腔贴片的重要指标，目前国内外尚无统一的评价方法。本研究中采用改良的桨法测定口腔贴片的黏附时间和释放度，通过体内外相关性的评价，为建立适宜的黏附释药特性的体外评价方法提供了参考。现报道如下。

1 材料与方法

1.1 仪器与试药

仪器：RCZ-8型药物溶出仪（上海黄海药检仪器有限公司）；Series-Ⅲ型Model-201+紫外检测器的高效液相色谱系统（美国兰博公司）；Sartorius BS223S型千分之一电子分析天平（北京赛多利斯仪器系统有限公司）；DP-120型单冲压片机（湖南省衡阳市药械设备厂）；YPD-200C型片剂硬度仪（上海黄浦药检仪器有限公司）；DELTA320 pH剂（德国梅特勒-托利多有限公司）；NDJ-4旋转粘度计（上海昌吉实验仪器有限公司）；78X-2B片剂四用测定仪（上海黄浦药检仪器有限公司）。

1.3 处方筛选

按照表1中处方制备贴片，以黏度、崩解时间、pH及释放度作为评价指标，优化处方中卡波姆和甘露醇的用量。

表1 处方筛选的3组处方中各组分含量(mg／片）

1.4 处方筛选的体外评价指标

黏度：取本品20片，充分研细后，均匀分散于50 mL pH＝7.4的人工唾液（磷酸氢二钠2.38 g，磷酸二氢钾0.19 g，氯化钠0.8 g溶于1 000 mL蒸馏水中）中，待其完全溶胀后超声混匀，用NDJ-4型旋转式粘度计的4号转子，以12 r／min的转速在25℃时测定黏度。

崩解时间：按照2010年版《中国药典(二部）》附录中崩解时限的方法进行检查，介质为1 000 mL蒸馏水，温度为（37.5±0.5）℃，当ABT样品放入蒸馏水中开始计时，记录每片完全崩解所需时间，取平均值计算测试样品的崩解时间，每批样品测试6片。

pH：取本品5片，充分研细后使其均匀分散于10 mL水中，完全溶胀后超声混匀，测定pH。

体外释放度：按照2010年版《中国药典(二部）》体外释放度的小杯桨法进行试验，取用0.9%氯化钠注射液清洗过的新鲜鸡蛋膜(1 cm×1 cm），通过双面胶粘贴在搅拌桨上。取待测片剂用人工唾液润湿后，按压30 s使其黏附于鸡蛋膜上，然后将上述片剂置装有100 mL人工唾液的溶出杯中，控制水温为（37.5±0.5）℃，转速为50 r／min，于10，20，30，60，90，120，180，240 min时分别取样6 mL，并立刻补充6 mL同温介质。取样品续滤液，用高效液相色谱（HPLC）法测定氨来诺的峰面积，外标法计算样品质量浓度[4]，按下列公式计算待测样品在不同时间的累积释放量(Ft）。

式中，n为第 n个取样点，Cn为第 n个取样点的测定质量浓度，t为取样时间。

1.5 体内黏附和释药特性评价

体内黏附时间测定：以3名年龄在20～45岁健康志愿者作为受试对象，志愿受试者用干燥手指将贴片置于口腔颊部左右两侧，轻轻按压30 s使其黏附在口腔颊侧黏膜上，整个过程中受试者可以正常交谈和饮水，但不能进食，记录开始时间和贴片在口腔中脱落的时间。

体内释放度测定：以上述3名健康志愿者作为受试对象，给药方法同2.4.1项下方法，分别在给药后10，30，60，90 min时，将贴片用探针取出，测定贴片中药物的残留量，计算ABT在口腔的释药量。

2 结果

2.1 处方筛选

卡波姆与甘露醇用量比对黏度、崩解时间和pH的影响：结果见表2。可见，随着卡波姆用量的增加，ABT溶胀后的黏度增大，崩解时间延长，pH降低。

卡波姆与甘露醇的用量比对体外释放度的影响：由图1可见，随着卡波姆用量的增加，释药速率减慢。当卡波姆与甘露醇的用量比为1∶2.5和1∶1时，前者释药速率较快，60 min释放完毕，后者释放速率过慢，120 min时释放度低于30%。

图1 卡波姆与甘露醇的用量比对体外释药曲线的影响

表2 卡波姆与甘露醇的用量比对黏度、崩解时间和pH的影响(±s）

表2 卡波姆与甘露醇的用量比对黏度、崩解时间和pH的影响(±s）

卡波姆与甘露醇的用量比1∶2.5（处方1）1∶1.5（处方2）1∶1.0（处方3）黏度（mPa·s）150.2±4.8 227.3±6.2 252.5±5.1崩解时间（min）45.9±1.52 94.5±1.71 126.5±2.42 pH 5.02±0.15 4.96±0.12 4.86±0.26

优化处方的确立：综合考虑崩解时间和体外释放度等因素，最终将处方中卡波姆与甘露醇的用量比确定为1∶1.5，以薄荷粉和阿斯巴甜作为矫味剂，通过评价口感，将两组分的用量定为各占处方量的0.5%。ABT的优化处方为每片含主药氨来诺2 mg，卡波姆18 mg，甘露醇27 mg，硬脂酸镁0.5 mg，薄荷粉0.5 mg，阿斯巴甜0.5 mg，采用粉末直接压片。按上述处方和工艺制备3批ABT，脆碎度、含量均匀度、含量等指标均符合相关规定[4]，不同批次ABT片的崩解时间和释药曲线批间差异小，处方工艺具有良好的重复性。

2.2 体内黏附时间和释放度测定

结果见图2。ABT在人体口腔黏膜平均黏附时间为（119±3）min，在人体口腔内的累积释药时间为120 min。

图2 氨来诺口腔贴片在体内不同时间的累积释放度

2.3 体内外相关性评价

图3 氨来诺口腔贴片的体内外释放度相关性

3 讨论

卡波姆是聚烷基蔗糖或聚烷基季戊四醇与丙烯酸交联聚合物的共聚物，少量水分可使卡波姆的分子链伸展，与黏膜组织中糖蛋白相互缠绕、渗透，随后又以氢键形成凝胶网状结构从而产生黏附作用。课题组前期以卡波姆971和糊精作为主要辅料制备氨来诺口腔贴片[4]，虽然黏附性能和释药行为也能满足要求，但以卡波姆971作为黏附材料，由于较难制粒，影响了工艺的重复性和产品质量。

卡波姆71GNF是卡波姆971P的颗粒形式，可用于直接压片[5]。本研究中以卡波姆71GNF作为生物黏附剂，以流动性和可压性良好的甘露醇200SD作为填充剂，采用粉末直接压片，简化了工艺流程，提高了制剂质量的稳定性；以甘露醇替代原处方中的糊精，不仅增加了片剂的可压性，还极大地改善了片剂的口感。

本研究中通过对比贴片的体外崩解时间和体内黏附时间，发现两者具有一定的相关性，建议在口腔贴片的处方筛选中可考虑用体外崩解时间的评价方法来预测体内黏附时间。本研究结果显示，采用新鲜鸡蛋膜模拟口腔黏膜，采用小杯桨法测定氨来诺口腔贴片的体外释放度，通过与体内释放度数据的相关性评价，证明该方法能较好地预测体内的释药行为。

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Preparation，Adhesion and Drug Release Characteristics of Amlexanox Buccal Tablets

Bi Shitao1，2，Li Xuemei3，Fu Xudong1
（1.Wuhan General Hospital of PLA，Wuhan，Hubei，China 430070； 2.Hubei University of Traditional Chinese Medicine，Wuhan，Hubei，China 430000； 3.Wuhan Tianyou Hospital，Wuhan，Hubei，China 430070）

ObjectiveTo optimize the preparation process of Amlexanox Buccal Tablets（ABT）and to evaluate its adhesion and release characteristics.MethodsABT was prepared by direct powder compression using carbomer 71GNF and mannitol 200SD as auxiliary material.Egg film was used to substitute oral mucosa.The modified paddle experiment was applied to determine drug release rate.The disintegration time was tested according to Chinese pharmacopoeia method.The in vivo tests were carried out by healthy volunteers to determine the adhesion and release characteristics.ResultsThe optimal ratio of carbomer 71GNF and mannitol 200SD was 1∶1.5.Drug release rate and the adhesion time in vivo had good correlation with in vitro.ConclusionDirect powder compression technology for the preparation of ABT is simple，reproducible and suitable for industrial production.The modified paddle experiment and disintegration test can be used to predict in vivo drug release rate and adhesive time.

direct powder compression；amlexanox；buccal tablets；adhesive ability；release rate

R944.4；R975+.6

A

1006-4931（2017）06-0009-03

2016-12-08）

10.3969／j.issn.1006-4931.2017.06.003

湖北省武汉市科技攻关计划项目[201161038346]。

毕诗涛，男，硕士研究生，研究方向为药物新剂型与生物药剂学，(电子信箱）759993127＠qq.com。

△通讯作者：符旭东，女，主任药师，硕士生导师，研究方向为药物新剂型与新技术，（电话）027-50772872（电子信箱）fuxudong2013＠163.com。