降压药物对老年单纯性收缩期高血压患者脑白质和认知功能的影响以及最佳降压目标值探讨

黄芩，马丽霞，刘莎，初丽敏，王晓静，曹利，魏树林

单纯性收缩期高血压（ISH）是指收缩压（SBP）≥140 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）而舒张压 （DBP）正常的一种高血压类型，多见于65岁以上老年人群[1]，尤其是近几年随着我国老龄化进程的加快，ISH的发病率逐年上升，严重影响老年患者的身心健康和生活质量。而且，随着年龄的增长，脑白质损伤（WML）和认知功能的退化也随之出现[2]。大量研究证实，高血压属于WML和认知功能损害的独立危险因素[3]。微血管病变是WML发病的病理基础，长期慢性高血压可导致颅内小动脉管壁增厚，发生局部组织缺血性病变；同时脑血管通透性升高，脑白质区血管对血压波动的耐受力下降，易促使渗出增加和炎性反应的发生[4]。而且大部分研究认为WML的进展与SBP升高以及异常波动都具有明显相关性，但是与DBP的关系并不显著[5]。因此合理控制ISH患者的收缩压对于降低WML的发生风险至关重要。目前临床上关于老年ISH患者最佳降压目标值一直存有争议，《中国高血压防治指南（2010版）》对于65岁以上高血压患者血压应该控制在＜150/90 mmHg，若能耐受，建议降至140/90 mmHg以下；对于80岁以上高龄患者，建议血压控制在＜150/90 mmHg[6]。而《美国成人高血压指南（2014版）》中建议≥60岁高血压患者建议血压控制在150/90 mmHg以下[7]。本研究旨在探讨降压治疗对ISH老年患者脑白质和认知功能的影响，及在此基础上进一步探讨最佳降压目标值，从而为临床治疗提供理论依据，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象研究随机选取2014年1月～2014年12月于石家庄市第三医院老年病科及健康体检中心的老年高血压患者457例，所有患者确诊为单纯性收缩期高血压，其中男性患者263例，女性患者194例，年龄为65～79岁，平均年龄为（69.48±4.79）岁，病程持续1～15年，平均病程为（5.73±3.24）年。本项研究已获得本地伦理委员会支持。

1.2 纳入标准①年龄≥65岁；②所有患者符合中国高血压防治指南修订委员会制定的《中国高血压防治指南（2010版）》关于ISH的诊断标准：SBP持续或三次以上非同日坐位≥140 mmHg，DBP≤90 mmHg；③由患者签署知情同意书。

1.3 排除标准①不符合上述纳入标准患者；②继发性高血压者；③脑卒中者；④合并帕金森综合征、阿尔兹海默病、双向障碍以及其他精神疾病者；⑤合并其他免疫系统疾病、造血系统疾病、代谢性疾病、严重肝肾疾病、恶性肿瘤者；⑥受试中途擅自或自愿退出者；⑦依从性差者等。

1.4 研究方法

1.4.1 一般临床资料收集患者基线临床资料，包括性别、年龄、体质指数（BMI）、疾病史、受教育程度、居住地、降压药服用情况等。降压药药物包括：利尿剂、β受体阻滞剂、钙离子通道拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂（ARB）等。

1.4.2 实验室检查禁食6～8 h后，次日清晨采集患者空腹静脉血3～5 ml，置于EDTA抗凝管中，采用Beckman AU480全自动生化分析仪（美国Beckman coulter）检测患者空腹血糖（FPG）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。

1.4.3 认知功能检查采用简易智力状况检查量表（MMSE）评估患者的认知功能，包括定向力、记忆力、注意力、计算能力和语言表达能力五项。认知功能障碍（CD）判断标准：文盲≤17分，小学程度≤20分，初中及以上≤24分；术后某一项评分较术前下降≥1个标准差即判断为恶化；若出现≥2个项目以上恶化则判断为CD。

1.4.4 脑部磁共振成像（MRI）采用Discovery MR750 3.0T磁共振成像系统（美国GE）进行颅脑扫描。颅脑总体积（TIV）为脑灰质、脑白质和脑脊液的总和。脑白质高信号体积（WMH）比=WMH/TIV×100%。

1.5 统计学处理本资料采用SPSS 18.0统计学软件进行处理，计量资料以平均值±标准差（x±s）进行表示，采用t检验进行两组间的数据比较；计数资料以百分比表示，采用χ2检验。为了探讨最佳降压目标值和降压幅度，将SBP和血压下降幅度分别进行分层，采用局部加权回归散点平滑法（LOWESS）进行统计分析。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般临床资料本项研究共纳入498例受试者，随访3年中死亡29例，脑卒中7例，出现意外5例（交通事故、精神失常、煤气中毒等），最终457例患者完成研究。对比患者基线资料和随访3年后的临床特征资料，结果显示，饮酒和吸烟的患者人数明显减少，SBP、DBP、FPG、MMSE较治疗前明显降低，而WMH和WMH/TIV较基线值明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05，表1）。

2.2 SBP下降幅度与脑白质和认知功能的关系与SBP下降幅度＜10 mmHg组相比，SBP下降11～20 mmHg组、21～30 mmHg组、31～40 mmHg组患者MMSE变化率更低，但未见统计学差异（P＞0.05），SBP下降21～30 mmHg组和31～40 mmHg组患者WMH变化率更低，差异有统计学意义（P＜0.05）；SBP下降11～20 mmHg组患者、21～30 mmHg组患者、31～40 mmHg组患者、41～50 mmHg组患者WMH/TIV变化率更低，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示随着SBP降压幅度增加，MMSE变化率呈倒U型，而WMH变化率和WMH/TIV变化率呈U型，提示降压幅度在21～40 mmHg时，对患者脑白质损伤和认知功能有良好的影响（表2，图1）。

2.3 SBP值与脑白质和神经功能的关系与SBP＜130 mmHg组相比，SBP 130～140 mmHg组患者、141～150 mmHg组患者、151～160 mmHg组患者MMSE变化率更低，但差异无统计学意义（P＞0.05）；SBP 141～150 mmHg组和151～160 mmHg组患者WMH变化率更低，差异有统计学意义（P＜0.05）；SBP 151～160 mmHg组患者WMH/TIV变化率更低，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示随着SBP值升高增加，MMSE变化率呈倒U型，而WMH变化率和WMH/TIV变化率呈U型，提示SBP值控制在141～150 mmHg时，对患者脑白质损伤和认知功能改善影响良好（表3，图2）。

表1 受试者基线资料以及随访3年后资料比较

3 讨论

有研究认为，年龄与高血压密切相关，≥65岁以上老年人群由于颈动脉壁增厚，大量脂质沉积，导致动脉顺应性降低，是引发高血压的重要独立危险因素之一[8]。进入本世纪以来，我国逐渐迈入老龄化社会，越来越多的老年人出现脑白质损伤和认知功能障碍，多项研究证实，高血压尤其是收缩压异常升高或波动是WHL的独立危险因素之一[9]。因此从影响脑白质变化和认知功能的角度考虑，讨论老年单纯性收缩期血压的最佳目标值是本项研究的重要目的[7]。

表2 不用SBP下降幅度患者MMSE、WMH和WMH/TIV的差异比较

图1 3年随访期间SBP下降幅度与MMSE变化率、WMH变化率和WMH/TIV变化率相关性LOWESS散点图

表3 不同SBP患者MMSE、WMH和WMH/TIV的差异比较

图2 3年随访期间SBP值与MMSE变化率、WMH变化率和WMH/TIV变化率相关性LOWESS散点图

脑白质损伤是指大脑半球深部侧脑室周围的白质出现斑点状或斑片状低密度脱髓鞘病变，T2和Flair上脑室周围呈MRI高信号[10]。目前，医学界关于WHL与认知功能障碍的相关性一直存有争议，但是随着影像学技术的进步，无症状WHL患者诊断率越来越高，且与年龄密切相关，是引发POCD、脑血管疾病、精神疾病等的重要危险因素[11]。老年人群由于脑内髓鞘碱性蛋白和卵磷脂减少，导致白质区神经纤维脱髓鞘[12]。另外，由于SBP血压升高，脑部动脉血管壁管腔肥厚或重构，管腔狭窄，从而进一步降低白质区的血液灌注，造成脑组织缺血缺氧性损伤[13]。

老年高血压患者以单纯性收缩期高血压为最常见类型，压差大，增加脑卒中和死亡的风险[14]。高血压除了易引发多器官损伤外，对脑白质和认知功能也有一定的损伤，但是这种损伤相对而言比较轻微和隐匿，易被忽视；但是若不给予合理干预，易加速脑白质损伤进程，严重者可致老年痴呆。目前临床上对于高血压与老年痴呆的相关性一直存有争议。HYVET研究结果认为，≥80岁抗高血压治疗组患者和安慰剂组患者老年痴呆的发生率未见统计学差异[15]；而国内有研究认为，≥80岁高血压患者经降压治疗后，认知功能较治疗前有明显改善[16]。在本项研究中也比较了治疗前和随访3年后患者MMSE的变化情况，结果显示经降压治疗后患者认知功能明显改善，这与国内外的大多数研究结果基本一致。进一步通过LOWESS散点图分析了SBP与MMSE和WML的相关性，结果呈倒U型曲线关系，提示SBP下降幅度在21～40 mmHg，且目标值控制在141～150 mmHg时，认知功能减退和脑白质损伤程度最小。因此，从影响脑白质和认知功能的角度考虑，并非SBP降低越明显，或SBP值越低越好；据推测可能的原因是由于≥65岁患者小动脉发生硬化性改变，弹性较低，当血压降低时，由于硬化血管的顺应性较差，不能通过扩张血管维持脑部白质区的血液供应，且脑白质区主要是由一些终末血管提供血液和营养支持，因此已发生低灌注性损伤。另外高血压对脑血管的自动调节功能也有明显影响，当SBP维持在正常生理状态下时，小动脉可通过自动调节血流量，保证白质区的血液供应；当SBP升高时，脑血管的自动调节范围也随之移到高值区，因此对低压的代偿功能减弱；若SBP降低过多，易影响脑白质区的灌注量，进一步损伤脑白质。

综上所述，从影响脑白质和认知功能的角度出发，SBP过高或过低都可促进≥65岁老年单纯性收缩期高血压患者脑白质损伤和认知功能障碍，建议综合考虑老年人群高血压的发病特点，将SBP最佳降压目标值控制在141～150 mmHg，SBP下降幅度控制在21～40 mmHg，患者获益最大。