米力农雾化吸入对心力衰竭患儿的临床疗效分析

于霞，袁越，孙成磊，刘新灵，程国良，徐健，徐爱峰

儿童心力衰竭指在适当的心率下心脏不能向体循环或肺循环提供足够的血流，或者不能以适当的充盈压接纳静脉回流，并对心脏本身、循环系统造成不利影响。儿童急性失代偿性心力衰竭以限制入量、利尿、正性肌力及扩张血管为主要治疗原则。2013年，加拿大心血管会发表的儿童心力衰竭诊疗指南[1]中肯定了正性肌力药物在儿童急性心力衰竭治疗中的应用，推荐药物包括米力农、多巴酚丁胺和小剂量肾上腺素。但考虑到长期使用正性肌力药物可带来的心肌不良反应，大大限制了这些药物的使用。

米力农是一种磷酸二酯酶抑制药（PDEI），通过选择性抑制磷酸二酯酶Ⅲ（PDEⅢ，心肌中降解cAMP为AMP的主要亚型）而明显增加心肌细胞内cAMP含量，后者在心肌细胞内通过激活蛋白激酶A（PKA）使Ca2+通道磷酸化，促进Ca2+内流而增加细胞内Ca2+浓度，增加心肌收缩性，发挥正性肌力作用。同时，cAMP可以扩张动、静脉，尤其是对静脉和肺血管床扩张作用明显，使心脏负荷减低，降低心肌耗氧量，故其具有强心、扩血管的作用。目前静脉输注米力农已常规应用于先天性心脏病合并肺动脉高压、心脏手术术后低心排量综合征等的治疗，并可作为充血性心力衰竭患者短期静脉给药的首选正性肌力药，明显改善心脏收缩和舒张功能，缓解症状，提高运动耐力。近年来，多项临床研究[2-4]显示米力农雾化吸入治疗效果优于静脉输注效果。本研究通过米力农雾化吸入治疗心力衰竭患儿50例，观察雾化吸入米力农对患儿心功能影响及临床疗效。

1 资料和方法

1.1 临床资料选择2015年6月～2017年6月于北京儿童医院心内科就诊的心力衰竭患儿50例。纳入标准：①所有患者符合儿科心力衰竭病理诊断标准；②所有患者超声心动图提示左室射血分数小于60%。排除标准：①患者患有肿瘤性疾病；②患者一般临床资料不完整。符合纳入标准的男患儿22例，女患儿28例，年龄2个月～14岁。治疗前心功能（NYHA 标准）Ⅱ级15例，Ⅲ级21例，Ⅳ级14例。

1.2 治疗方法对心力衰竭患儿给予常规抗心力衰竭治疗—吸氧、抗炎、地高辛、利尿剂、基础疾病治疗的基础上使用米力农雾化吸入。米力农（鲁南力康，鲁南贝特制药有限公司）按1 mg加入生理盐水1 ml雾化吸入，即0.5 mg/ml[5]，每次间隔1 h，雾化5 次/d，共雾化吸入7 d。

1.3 观察指标及疗效评定米力农雾化吸入治疗前后分别记录患儿血压、心率、呼吸、脑钠肽（BNP）、心功能分级、心电图、超声心动图心功能指标[左室射血分数（LVEF）、左室舒张末径（LVDD）、左室短轴收缩率（LVSF）]。观察患儿有无不良反应的发生。临床心功能用美国纽约心脏学会2005年提出的NYHA标准分级法。显效：心功能提高2级以上；有效：心功能提高1级；无效：心功能无改善或恶化，病情加重；总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.4 统计学方法采用SPSS 22.0统计软件分析，计数资料采用例数（构成比）表示，计量资料用均值±标准差（x±s）表示，符合正态分布采用配对t检验，不符合正态分布资料采用非参数检验中的秩和检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 米力农雾化吸入治疗前后患儿心率、血压、呼吸及BNP变化情况与米力农雾化吸入前相比，雾化吸入后患儿心率、血压变化不大，差异均无统计学意义（P＞0.05），而呼吸及BNP与雾化前相比差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

2.2 米力农雾化吸入前后超声心动图心功能指标对比与米力农雾化吸入前相比，雾化吸入后左室射血分数对比差异有统计学意义（P＜0.05），左室舒张末径及左室短轴缩短率对比差异均无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

2.3 米力农雾化吸入治疗后临床疗效观察结果显示，米力农雾化吸入治疗显效率为48.0%（24/50），有效率为42.0%（21/50），无效率为10%（5/10），总有效率为90.0%（45/50）。

2.4 米力农雾化治疗的不良反应本次研究中，2例患儿出现房性早搏，3例出现窦性心动过速，无其他恶性心律失常产生，血压和心率变化不大，差异无统计学意义。

3 讨论

目前，临床上对于心力衰竭的主要治疗策略即在减轻心脏负荷的基础上，给予正性肌力药物，增加心脏泵血，改善全身血液循环。用于治疗儿童心力衰竭的正性肌力药物主要包括洋地黄、多巴胺等传统药物，但此类药物对儿童具有毒性大、易耐药及正性肌力作用有限等缺点，不是治疗儿童心力衰竭的最佳选择。米力农为磷酸二酯酶抑制剂，能选择性抑制磷酸二酯酶Ⅲ的活性，增加心肌细胞内cAMP含量，使肌膜慢钙通道磷酸化，肌浆网内钙离子大量释放至胞浆，通过兴奋收缩耦联提高心肌收缩力；同时，胞内cAMP含量增加，激活肌浆网Ca2+-ATP酶，肌浆网摄取和释放钙离子功能增加，改善心肌舒张功能。而血管平滑肌细和支气管平滑肌内cAMP含量增高, 激活膜上Na+-K+-ATP酶，使肌浆网钙离子浓度减少，抑制收缩耦联机制，血管平滑肌舒张，起到扩张血管的作用，降低心脏负荷，但对心率无明显影响，不增加心肌耗氧量[6-9]。米力农在改善心脏收缩和（或）舒张功能、扩张体循环血管的同时，可以高选择性地引起肺血管平滑肌松弛和血管扩张，有效降低肺血管床压力，减轻右心负荷，改善右心功能，故在治疗肺动脉高压合并心力衰竭上疗效值得肯定，对左心疾病相关性肺动脉高压的短期疗效较好[10,11]。

临床上，应用米力农主要有静脉输注与雾化吸入两种方式。静脉输注米力农在扩张肺血管的同时也会引起全身血管扩张，造成外周阻力下降，不利于右心灌注。有研究显示，静脉应用米力农，特别是应用负荷剂量者，有发生低血压、窦性心动过速、室性早搏、心房颤动及恶心、呕吐等不良反应的风险[12]。雾化吸入相较静脉输注有以下优点：①雾化吸入米力农在肺组织中的药物浓度高，可选择性扩张肺血管，减轻右心室负荷，对体循环作用弱或基本无作用，有利于改善心功能[13]；②有临床研究表明雾化吸入米力农，能够增加PaO2、SaO2，改善肺通气状况、减轻肺水肿、改善血管内皮功能[14,15]；③静脉输注时间长，年龄小的患儿依从性差，而雾化吸入患儿更易接受；④米力农相较于NO雾化不需特殊装置，无潜在NO中毒风险，价格便宜，适于临床广泛推广[16]。

表1 米力农雾化前后心率、呼吸、血压、BNP水平变化

表2 米力农雾化前后超声心动图心功能指标变化

LVEF是指每搏输出量占心室舒张末期容积量的百分比，是评价心功能的重要指标，也是心力衰竭分级的重要标准之一，与患者预后和治疗反应相关[17]。本组研究结果显示，雾化吸入米力农7 d后患者LVEF增加，治疗前后比较差异具有统计学意义。BNP主要来源于心室，其含量与心室的压力、呼吸困难的程度及激素调节系统的状态相关，心室体积和压力升高可致血浆中BNP水平升高，且升高程度与心室扩张和压力超负荷成正比，故可反映左心室功能变化和心衰程度，具有较高敏感性和特异性[17]。本组研究结果显示，雾化吸入米力农7 d后患者BNP水平下降，治疗前后比较差异具有统计学意义。全组患儿治疗总有效率均达90.0%，提示短期雾化吸入米力农具有改善心功能效果。所有患儿心率、血压治疗后无明显改变，没有恶性心律失常发生，无患儿死亡，提示上述米力农雾化剂量安全有效，不良反应少，这与国内已有的多项研究结果一致[18-20]。但Hentschel等[21]文章中指出米力农为剂量依赖性药物，长期应用有潜在药物戒断反应产生，能否长期雾化吸入使用尚待进一步研究。

综上所述，在常规抗心力衰竭治疗基础上短期雾化吸入米力农能够改善患儿心功能，对体循环不良影响小，在儿童心力衰竭的治疗上是一种安全有效、依从性高、可推广的方法。