地诺前列酮栓引产出现宫缩过频后不同取药时机对分娩结局的影响

童美和 于海微

阴道穹窿放置地诺前列酮栓（商品名：欣普贝生）是妊娠晚期促宫颈成熟引产的重要方式，伴或不伴胎心改变的子宫过度收缩是其主要副作用[1]。宫缩过频是其中较常见的一种，出现宫缩过频需及时把欣普贝生自阴道取出[2]，此时如果宫颈尚未成熟则宫缩大多会减弱甚至消失，需改用其他促宫颈成熟引产方式，甚至需剖宫产。继续放置可能增加宫颈成熟率，但也可能出现胎儿窘迫、产道裂伤、羊水栓塞、胎盘早剥等并发症。本文对88例欣普贝生促宫颈成熟引产过程中宫颈尚未成熟即出现宫缩过频的产妇资料进行回顾性分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2015年1月-2016年12月本院产科使用欣普贝生促宫颈成熟引产病例287例的临床资料。宫缩过频或过强诊断标准：10 min内宫缩≥5次，20 min连续胎心监测胎心正常[3]。纳入标准：单胎头位、足月妊娠产妇；引产过程中出现宫缩过频或过强，但胎心正常。排除标准：发生宫缩过频时宫颈已成熟；发生宫缩过频时胎心异常。其中88例符合标准纳入研究，根据发生宫缩过频后是否立即取出欣普贝生将其分为立即取药组（立即取出欣普贝生）54例和继续放置组（继续放置至宫颈成熟再取药）34例。本研究已经本院伦理委员会审核批准。

1.2 方法 欣普贝生放置前后的临床监测：采用Ferring Controlled Therapeutics Limited公司生产的欣普贝生，按照2013年欣普贝生临床应用规范专家组制定的欣普贝生临床应用规范专家共识的相关要求进行放药及放药后监测[3]。引产过程中如出现宫缩过频，立即检查宫颈成熟情况，如宫颈已成熟则取出欣普贝生，如不成熟则告知产妇及家属病情及相关风险，产妇及家属可从以下两个方案中做出知情选择，（1）立即取出欣普贝生，观察宫缩情况，30 min后如宫缩消失则予小剂量催产素静滴继续引产；（2）普贝生继续放置至宫颈成熟再取出，放置期间持续胎心监护，每小时检查宫颈成熟度、母体生命体征和自觉症状，如有胎心异常、母体生命征不平稳、子宫破裂先兆等情况时仍需立即取出普贝生并做相应处理。

1.3 观察指标 比较两组产妇年龄、身高、体重、是否初产、孕周、引产前宫颈Bishop评分、引产指征、药物放置时长、放药至胎儿娩出时长、24 h内选择分娩方式情况、羊水污染程度、经阴道分娩产道裂伤和会阴裂伤情况、产后2 h出血量、产前7 d内与产后2 d的血红蛋白浓度差，以及新生儿体重、入住NICU比例、Apgar评分情况。

1.4 统计学处理 使用SPSS 20.0软件对所得数据进行统计分析，正态分布计量资料用（±s）表示，比较采用t检验；非正态分布计量资料采用中位数（四分位数间距）[M（P25，P75）]表示，比较采用秩和检验；计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较 两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

2.2 两组产妇分娩结局比较 继续放置组剖宫产2例（手术指征分别为活跃期停滞和持续性枕后位），立即取药组剖宫产16例（手术指征为引产失败7例、继发胎儿窘迫4例、产程停滞试产失败3例、进入产程前丧失试产信心，更改阴道试产意愿要求手术2例），比较差异有统计学意义（字2=24.103，P＜0.001）；继续放置组有1例新生儿出生1 min Apgar评分7分，经复苏后5 min Apgar评分9分，立即取药组无Apgar评分≤7分者；两组产妇均无子宫破裂、胎盘早剥、羊水栓塞、新生儿重度窒息等严重分娩并发症发生；继续放置组的药物放置时长长于立即取药组，放药至分娩时长短于立即取药组，24 h内阴道分娩比例高于立即取药组，羊水污染程度轻于立即取药组，比较差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组经阴道分娩的产道及会阴裂伤情况、新生儿体重、入住NICU比例、产后2 h出血量、血红蛋白差值比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；其中继续放置组24 h内阴道分娩的相对危险度（RR）为2.862[95%CI（1.750，4.680）]，继续放药组剖宫产的RR为0.079[95%CI（0.019，0.321）]，产妇中均无会阴3、4度裂伤。见表2、3。

表1 两组基线资料比较

表1 （续）

表2 两组产妇分娩结局比较

表2 （续）

表3 两组阴道分娩产妇产道及会阴裂伤情况比较 例（%）

3 讨论

3.1 欣普贝生引产的机理、效果和主要副作用 欣普贝生是含地诺前列酮（PGE2）10 mg的阴道栓剂，具有控释系统、可回复装置，以近似0.3 mg/h的速度稳定释放，持续24 h。药物半衰期为1～3 min，在撤出后，其药物的作用会迅速消失（90 s）。临床研究表明，欣普贝生能有效促进宫颈成熟，提高24 h阴道分娩率，降低缩宫素使用率，其用于足月妊娠宫颈不成熟孕妇的引产效果明显优于缩宫素[4-6]。用药前先用生理盐水把普贝生润湿能缩短引产时间[7]。与口服小剂量米索前列醇引相比，从用药至分娩的时间平均缩短约6 h[8]，与水囊引产效果相当[9]，也有研究认为效果优于水囊引产[10]。对于足月妊娠胎膜早破和有宫颈物理治疗史的足月妊娠孕妇，其引产效果也很确切[11-12]。用于妊娠期糖尿病和妊娠期高血压孕妇的引产，其风险性并无明显增加[13-14]。但是，由于其在软化宫颈、使宫颈成熟的同时，还有增加子宫平滑肌细胞间缝隙连接，诱发宫缩，增加子宫平滑肌对内源性及外源性催产素的敏感性，以及刺激内源性前列腺素的释放等作用[5]，导致欣普贝生促宫颈成熟过程中，因人而异出现强弱不等的宫缩，部分产妇可出现宫缩过频、过强甚至子宫过度刺激等副作用，其中宫缩过频的出现比例为从11.3%～70.0%不等[5，15-17]，这可能与各研究者对宫缩过频的诊断标准不同有关。2013年欣普贝生临床应用规范专家组制定的欣普贝生临床应用规范专家共识中指出，置药后出现细小宫缩为药物性宫缩，可继续放置[3]，但共识对该类宫缩缺乏频率、强度、持续时间的规定，与宫缩过频有时难以界定。2014年中华医学会妇产科学分会产科学组制定的妊娠晚期促子宫颈成熟与引产指南中规定，出现宫缩过频需及时取出欣普贝生[2]，由于地诺前列酮药物半衰期短，撤药后其药物的作用会迅速消失，部分产妇宫颈仍然不成熟，需采用其他引产方式，甚至需剖宫产。然而，目前其他促宫颈成熟引产方式也各有利弊，机械性方法会增加母婴感染风险[17]，静脉使用催产素的促宫颈成熟效果较差。2011年WHO发布的引产指南中，对于子宫过度刺激的处理推荐使用宫缩抑制剂，但使用者与未使用者相比，仅在改善异常胎心方面有统计学意义，对于降低新生儿出生1 min Apgar评分低于7分比例、入住NICU比例、围产儿死亡比例等方面没有统计学意义[18]。所以，对于无胎心异常的宫缩过频，使用宫缩抑制剂可能没有必要。

3.2 发生宫缩过频时不同取药时机对分娩结局的影响 本研究结果显示，继续放置组的药物放置时长长于立即取药组，放药至分娩时长短于立即取药组，比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。漫长的引产过程往往意味着产科医护人员工作量的增加，产妇医疗费用的增长以及对分娩满意度的下降[19]。引产的目的是促使未临产的孕妇进入产程，并最终自阴道分娩。本研究结果显示，继续放置组24 h内阴道分娩比例高于立即取药组（P＜0.05），继续放置组比立即取药组24 h阴道分娩比例提高了60.2%（92.6% vs 32.4%），继续放置组24 h内阴道分娩的RR=2.862[95%CI（1.750，4.680）]，表明出现宫缩过频时继续放置欣普贝生能提高引产有效性。继续放置组的最终阴道分娩比例比立即取药组高出43.4%（96.3% vs 52.9%），其发生剖宫产的RR为0.079[95%CI（0.019，0.321）]，说明与立即取药组相比，欣普贝生继续放置能降低剖宫产率。欣普贝生取出后，由于宫颈尚未成熟，催产素促宫颈成熟引产效果较差，引产时间长，容易继发母胎疲劳，导致宫缩乏力、产程停滞、胎儿窘迫，产妇易丧失阴道分娩信心，这些因素均可增加剖宫产率。

3.3 发生宫缩过频时继续放药的安全性问题 本研究显示，继续放置组羊水污染程度轻于立即取药组（P＜0.05），两组经阴道分娩的产道及会阴裂伤情况、新生儿体重、入住NICU比例、产后2 h出血量、血红蛋白差值比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），可能与样本量不足有关。单纯宫缩过频而不合并有胎心异常，说明胎儿尚能耐受，而有宫缩过频的产妇产程往往较短，胎儿尚未缺氧就已顺利娩出，所以继续放置组的羊水污染程度反而较立即取出组轻，入住NICU比例也未增加，虽然继续放置组有1例新生儿1 min Apgar评分为7分，但复苏后很快恢复，5 min Apgar评分为9分。因此，出现单纯宫缩过频时，在严密监测下继续放置直至宫颈成熟再取药对母儿是安全的，但需加强监测，及时发现宫缩过强和子宫过度刺激。

综上所述，欣普贝生促宫颈成熟引产过程中出现宫缩过频时，在严密监测下继续放置直至宫颈成熟才取出欣普贝生，能提高24 h内阴道分娩比例，减少剖宫产，未明显增加分娩的母婴并发症。由于本研究为队列研究，可能存在偏倚，且样本量较小，对于发病率较低的分娩并发症的检验效能低，本研究的结论有待后续大样本随机对照研究加以证实。