旋转流变法测定盐酸布替萘芬凝胶的流变特性

陈倩倩，祝美华，刘正平，张菊红，李尚宾，李大伟, **

（1. 山东省药学科学院，山东 济南 250101；2. 山东福瑞达医药集团有限公司 山东省黏膜与皮肤给药技术重点实验室，山东 济南 250101）

盐酸布替萘芬（butenafine hydrochloride）系苯甲胺类广谱抗真菌药，一方面能抑制角鲨烯环氧化酶活性，使真菌细胞内角鲨烯堆积，造成细胞毒性，另一方面通过抑制角鲨烯环氧化的作用阻断真菌细胞膜必要成分──麦角固醇的生物合成，从而达到杀菌抑菌的目的，具有作用强、疗效高，安全、无刺激性、抗菌谱广等特点。临床上其外用制剂主要用于治疗手、足癣，体、股癣和花斑癣等皮肤感染[1-4]。相对于传统的乳膏剂，凝胶剂具有一定的流动性和黏附性，更利于患者使用。本研究采用马尔文旋转流变仪，对盐酸布替萘芬凝胶流变特性进行了全面研究。

1 仪器与试药

盐酸布替萘芬凝胶（山东博士伦福瑞达，批号：160211033）；Kinexus 旋转流变仪（英国马尔文公司）。

2 方法

2.1 稳态剪切实验

采用Kinexus旋转流变仪，20±0.1 ℃，剪切速率0.001～1000 s-1，对盐酸布替萘芬凝胶进行黏度扫描。

2.2 动态振荡实验

采用振荡剪切模式测定盐酸布替萘芬凝胶的黏弹性。首先固定剪切频率为1 Hz，在0.1～100 Pa范围内进行剪切应力扫描。然后固定剪切应力为1 Pa，在0.01～100 Hz范围内进行振荡频率扫描，温度20±0.1 ℃。

2.3 触变性

20±0.1 ℃下经以下程序观察其触变性：第1段，0～120 s内，剪切速率0.1 s-1，每隔5 s记录1次黏度值；第2段，120～240 s内，剪切速率100 s-1，每隔5 s记录1次黏度值；第3段：240～540 s内，剪切速率0.1 s-1，每隔10 s记录1次黏度值。

3 结果

3.1 稳态剪切试验

剪切速率0.001～1000 s-1范围内，盐酸布替萘芬凝胶的黏度扫描曲线见图1。由图1可见，盐酸布替萘芬凝胶的黏度随剪切速率的增加而降低，下降速度较迅速，呈剪切变稀的现象，为假塑性流体。

图1 盐酸布替萘芬凝胶剪切黏度与剪切速率曲线

3.2 动态振荡实验

3.2.1 应力扫描 盐酸布替萘芬凝胶的动态应力扫描曲线见图2。剪切应力在0.1～10 Pa范围内，弹性模量G’、黏性模量G’的曲线平稳，为线性黏弹区。在线性黏弹区盐酸布替萘芬凝胶的G’大于G’，说明凝胶的弹性占主导地位。G’与G’交叉后均减小，且G’的下降速度要快于G’，说明凝胶性质由弹性主导作用转变为黏性主导。这是因为随着应力增大，凝胶体系网络结构被破坏，引起弹性效应减弱。

图2 盐酸布替萘芬凝胶的动态应力扫描曲线

图3 盐酸布替萘芬凝胶的动态频率扫描曲线

3.2.2 频率扫描 盐酸布替萘芬凝胶的动态频率扫描曲线见图3。由图3可见，剪切频率在0.01～10 Hz范围内，凝胶的黏性模量G’’随着剪切频率的增加而增加，弹性模量G’ 随剪切频率的增加基本保持不变。随着剪切频率的增加，盐酸布替萘芬凝胶的G’始终大于G’’，无论在低频区还是在高频区，凝胶体系弹性均大于黏性，弹性效应占主导地位。但随着频率进一步增大，振动破坏了凝胶分子中的网状结构，弹性效应减弱，黏性效应逐渐增强。

3.3 触变性

盐酸布替萘芬凝胶触变性测定曲线见图4。剪切速率从0.1 s-1迅速升至100 s-1时，样品的黏度迅速降低，而剪切速率从100 s-1迅速降低至0.1 s-1时，黏度迅速回升，触变恢复时间约为20 s，触变性较小。

图4 剪切黏度与时间的关系

4 讨论

4.1 盐酸布替萘芬凝胶的黏度随剪切速率的增加而降低，为假塑性流体，在低剪切速率时的高黏度有助于保持凝胶的均匀性，有利于其在贮藏状态下的稳定性。在高剪切速率作用下，黏度降低有利于其在使用时的涂布与铺展，提高患者使用舒适性。

4.2 盐酸布替萘芬凝胶具有黏弹性特征，在线性黏弹区内，其弹性模量和黏性模量随剪切应力的增加基本保持不变，超出线性黏弹区后，随剪切应力的增加均减小，凝胶性质逐渐接近黏性流体。

4.3 触变性研究结果表明，盐酸布替萘芬凝胶的触变恢复时间约为20 s，触变性较小。触变性是指体系在搅动或其他机械作用下，其黏度或剪切应力随时间变化的一种流变现象[5-6]。受到剪切作用时，凝胶基质黏度下降发生软化。剪切作用停止后，黏度会逐步恢复。所以黏度恢复是一个缓慢的过程，重新形成的骨架也与原来的有所差别。反应在流变模型中表现为剪切率上升和下降的过程，黏度的恢复具有时间滞后性[7-8]。本品触变性较小，说明在低速率连续剪切的情况下凝胶流体特性未发生较大变化，而经高剪切速率涂布之后，在较短的时间内即可恢复，黏度迅速升高，有利于凝胶固定于患者体表，不易流失、脱落。