5-羟基-3, 4-二氢-2(1H)-喹啉酮的合成工艺改进

张 彬，刘文涛，张立东，孔祥雨，李新志，崔新强，杨 利，于治见

（1. 山东省药学科学院 山东省化药重点实验室，山东 济南 250101；2. 青岛科技大学 山东化工研究院，山东济南 250101）

青光眼作为全球第二的致盲眼病，多年来受到全世界的关注，目前我国有近千万的青光眼患者[1]。目前青光眼的药物治疗主要是通过降低眼压来实现，包括拟胆碱药、α-肾上腺素能受体激动剂、β受体阻滞剂、前列素衍生物、碳酸酐酶抑制剂等[2]，其中β受体阻滞剂的研究最受关注。

盐酸卡替洛尔是一新型长效、具有内源拟交感活性的非选择性β-肾上腺素受体阻滞剂，可阻断β1，β2受体，对青光眼、高血压、心绞痛等疾病有显著功效[3-6]。盐酸卡替洛尔由大冢制药于1972年研制成功，目前已在全球范围内上市，国内主要使用进口原料药，对于卡替洛尔的合成工艺也已有诸多文献报道[7-8]。

卡替洛尔的合成研究集中于关键中间体5-羟基-3, 4-二氢-2(1H)-喹啉酮的合成，该中间体的已有文献合成主要以1, 3-环已二酮为原料，一条路线先氨化，后经过Micheal加成闭环，脱氢芳构化等步骤，另一条路线与丙烯腈加成，后经关环，脱氢芳构化等步骤，合成路线例见图1。已有合成路线需要经过3步反应，用到甲苯、氯仿、溴等毒性较大试剂，且产率不高。本课题组在已有文献基础上对其工艺进行了改进，路线见图2，将原有3步反应缩短为两步，成本更低，产率更高，更易于工业化操作，减少使用毒性较大的溶剂，不仅提高了生产的安全性，且减少了对环境的污染，实现了绿色化生产。

图1 5-羟基-3, 4-二氢-2(1H)-喹啉酮的文献合成路线[7-8]

图2 5-羟基-3, 4-二氢-2(1H)-喹啉酮的工艺改进路线

1 仪器与试药

1.1 仪器

Agilent 1260高效液相色谱仪（美国安捷伦公司）；API3000型三重四级杆串联质谱仪（美国AB Sciex公司）；AVANCE Ⅱ400型核磁共振仪（瑞士Bruker公司）；集热式恒温加热磁力搅拌器（巩义予华仪器公司）；X-5型显微熔点测定仪（巩义予华仪器公司）。

1.2 试药

1, 3- 环已二酮（天津希恩思，纯度＞99%）；N-溴代丁二酰亚胺（NBS，天津光复精细化工研究所，分析纯）；醋酸铵（国药集团，分析纯）；丙烯酸（天津大茂化学试剂厂，分析纯）；环己烷，乙醇，乙酸乙酯均为国产分析纯；活性炭（阿拉丁）；纯净水（自制）。

2 方法与结果

2.1 3, 4, 7, 8-四氢-2, 5(1H, 6H)-喹啉二酮的合成

将1, 3-环已二酮（100 g，0.89 mol）加入500 ml三口瓶中，依次将醋酸铵（83 g，1.07 mol），丙烯酸（128 g，1.78 mol）加入反应体系中，搅拌升温至80 ℃，恒温反应5 h，反应完毕，加入200 ml水和400 ml乙酸乙酯萃取，分离出的有机层用无水硫酸钠干燥，滤液蒸干所得固体用无水乙醇加热溶解，降温，冷冻析晶，过滤，得到淡黄色固体3,4, 7, 8-四氢-2, 5(1H, 6H)-喹啉二酮137 g，产率93%，纯度99.5%，熔点194～196 ℃，滤液重蒸回收套用。

2.2 5-羟基-3, 4-二氢- 2(1H)-喹啉酮的合成

将3, 4, 7, 8-四氢-2, 5(1H，6H)-喹啉二酮（137 g，0.83 mol）、环己烷（1.37 L）投入2 L四口反应瓶中，室温下搅拌溶解，得红棕色透明溶液，缓慢分批加入NBS（154 g，0.87 mol），约2 h加完，加热至回流，0.5 h后反应液中有黏性固体析出，继续搅拌2 h逐渐变成固体，继续回流反应2 h，降温冷却，将上层清液抽出，蒸馏回收继续使用，向反应瓶中加入乙醇/水（1.4 L，1:1）加热溶解，加入活性炭搅拌0.5 h，热滤，滤液冷却搅拌析晶5 h，抽滤，得白色固体，真空干燥（60 ℃，0.098 MPa）得白色固体约123 g，收率91%，熔点232～234 ℃，纯度97.2%。MS（m/z）：164[M+H]+。1H-NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ：10.01（s，1H，NH），9.68（s，1H，OH），6.86（d，1H，CH），6.85（t，1H，CH），6.64（d，1H，CH），2.99（t，2H，CH2），2.43（t，2H，CH2）。13C-NMR（100 MHz，DMSO-d6）δ：170.4，155.6，137.6，127.8，119.4，111.6，107.5，29.9，20.4。

3 讨论

文献中利用图1所示的路线合成目标产物，或经过氨化加成脱氢芳构化，或经过加成闭环脱氢芳构化等，本课题组在上述路线的基础上采用一锅法将两步反应缩短为一步，不仅避免了使用甲苯等有毒溶剂，且缩短了时间，降低了物料及人工成本。

脱氢芳构化反应大都是利用溴在氯仿中进行反应，而溴和氯仿的毒性都很大，对人体安全存在很大隐患，且后续处理中的萃取也不适用于工业化生产。本文改用NBS和环己烷，不仅毒性小，价格低廉，且NBS运输投料较方便；后处理采用乙醇水重结晶降低了成本，无需采用萃取等操作，使操作更加简便；将环己烷和乙醇水蒸馏重复使用不仅降低了成本，也实现了绿色环保的目的。最终将收率提高至91%（文献[7]报道收率83%）。