脑脊液涂片阴性的脑膜脑炎合并隐球菌肺炎1例

白智华，孟宜丹

新型隐球菌脑膜脑炎(简称隐脑)是由新型隐球菌感染脑膜和(或)脑实质所致的中枢神经系统的亚急性或慢性炎性疾病，是中枢神经系统最常见的真菌感染，它严重威胁着人类的健康。该病可单独发病，但更常见于恶性肿瘤如淋巴瘤、长期应用皮质激素或免疫抑制药、免疫缺陷性疾病等患者，在中国，免疫功能正常的患者中隐球菌感染的发病率也较高[1]，常引起致命的脑膜炎。在撒哈拉沙漠以南的非洲地区，位居死亡率的第4位，每年有60万人死于该病[2]。近年来，发展中国家新型隐球菌引起死亡人数超过65万[3]。本病预后差，未经治疗病死率100%。本例新型隐球菌脑膜脑炎的成功诊断及治疗经验，对本病的临床诊治有借鉴意义。

1 病例报告

患者，男，26岁。因“头痛伴发热、恶心27 d，加重伴咳嗽、咳痰12 d”于2015-10-23就诊解放军总医院神经内科急诊。主诉2015-9-30洗头后出现前额部持续性胀痛，可忍受，伴发热，体温38.4 ℃，伴恶心、呕吐2次，当地医院行头颅CT、胸部X线片未见异常；血常规白细胞高、血沉快，C反应蛋白高，予脱水、抗感染、抗病毒、激素(甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg)治疗可暂时缓解。10月6日头痛加重，到北大人民医院查血白细胞较前升高；脑脊液风疹、巨细胞、单纯疱疹、EB病毒IgM抗体检测阴性，脑脊液其他检查见表1；胸部X线片双肺纹理增重、模糊。予阿昔洛韦抗病毒、舒普深、泰能抗感染、脱水治疗，复查血白细胞及中性比例正常，症状无好转。10月10日头痛继续加重，无恶心、呕吐，偶有咳嗽，查体颈强。10月12日在天坛医院行头颅核磁增强(图1)，予抗病毒、脱水、止痛治疗，病情仍进行性加重。10月15日咳嗽、咳白痰，后为黄痰，伴胸闷、胸痛，T 39.2 ℃；胸部CT示双肺炎性反应并胸腔积液，左上肺胸膜下结节。脑脊液结核杆菌抗体试验弱阳性，脑脊液/血清24 h IgG合成率正常；血TB-SPOT阴性(表1)；血和脑脊液自身免疫全套筛查阴性，Hu、Yo、Ri抗体、GM1抗体阴性，脑脊液其他检查见表2。10月16日加用抗感染(头孢他啶)治疗，自服安宫牛黄丸，10月20日T 38 ℃，咳痰及头痛减轻。10月23日入解放军总医院急诊科，患者精神差，无头痛，有头昏，频繁咳嗽、咽部不适，少量白痰，T37.4 ℃。予抗感染、抗真菌(氟康唑)、脱水降颅压(甘露醇)治疗，症状稍缓解。10月27日入病房，无头痛，卧位时间长后出现头昏，频繁咳嗽、咽痒、少量白痰，胸闷、胸痛，体力稍差，精神差，食欲可。查体：神志清楚，精神差，高级皮层功能正常，颅神经阴性。四肢肌力肌张力正常，双侧巴氏征阴性，颈强一横指，克氏征、布氏征阴性脑膜刺激征阴性。2015-06因足肿在当地诊断为“肾病综合征”，口服甲泼尼龙40 mg治疗。否认鸽子接触史。

图1 患者10月12日头颅MRI影像

日期WBC(109/L)n(%)Hb(g/L)ESR(mm/h)血白蛋白(g/L)9.3012.385.61296130.210.0616.2879.5147-34.310.088.1370.0120--10.109.5475.6135--10.266.8850.7939426.111.097.2353.61288030.211.247.0852.61322038.1

10月23日脑脊液细菌培养新型隐球菌阳性，血沉120 mm/h，尿蛋白定量0.868 g/L，生化：白蛋白28.9 g/L，其余正常；风湿免疫系列：抗心磷脂抗体、抗中性粒胞浆抗体、抗核抗体、抗ENA抗体均阴性。结核三项阳性。胸部CT示右肺胸腔积液伴右下肺不张；双肺多发感染性病变。入院后复查腰穿3次(表2)；10月28日头颅核磁颅内多发点、条状强化病灶(图2)。诊断：(1)患者有头痛、恶心、呕吐的颅高压症状，查体有颈强，脑脊液提示颅压高，蛋白及白细胞数高，糖正常或稍低，外院脑脊液培养1次有新型隐球菌，恐有污染，考虑诊断：新型隐球菌感染可能；(2)脑脊液结核杆菌抗体试验弱阳性及结核三项阳性，不能排除颅内结核感染；治疗方面：除抗病毒(阿昔洛韦)+抗感染(泰能)外，抗结核试验治疗5 d，但病情无好转；(3)复查颅内及肺部病灶继续增大，且入院后脑脊液细菌培养提示新型隐球菌，至此共2次脑脊液培养新型隐球菌。确诊为新型隐球菌脑膜脑炎。

表2 新型隐球菌脑膜脑炎合并隐球菌肺炎患者不同时间脑脊液检查结果

注：新型隐球菌简称-新

A.MRI.T1+C右侧顶叶多点状强化;B.头颅MRI.T1左侧颞叶有稍低信号影;C.MRI.T1+C左侧颞叶病灶强化；D.MRI T1+C

11月2日开始给予伏立康唑200 mg静滴, 12 h/1次(首次负荷量400 mg)，治疗后头痛、发热逐渐缓解，咳嗽、咳痰减轻，复查头颅核磁及肺部CT病灶缩小，复查脑脊液普通细菌培养未见新型隐球菌。右下肺结节活检，提示新型隐球菌感染。 采用伏立康唑治疗2个月患者症状完全消失，复查肺及脑部病灶继续缩小，准予出院。出院继续使用伏立康唑2个月后，改用氟康唑200 mg口服，1次/d维持治疗。出院后3个月及6个月均来院复查，颅内及肺内病灶完全消失，腰穿脑脊液检查正常。

2 讨 论

2.1 发病机制 本例患者既往有口服激素的基础，机体免疫力低下，是隐球菌感染的常见人群。 新型隐球菌主要侵犯肺脏和中枢神经系统，首先经呼吸道侵入肺部，当机体免疫力下降时，病原体经过血行播散进入中枢神经系统，在脑膜和脑实质内进行大量繁殖，形成脑膜炎、脑膜脑炎和炎性肉芽肿[4]。本例患者肺脏和脑膜脑实质均受累。

2.2 临床表现 本病临床表现为全身症状及高颅压症状、脑膜刺激征、精神和神经症状(精神错乱、易激动、定向力障碍、行为改变、嗜睡等)。随着病情进展可能出现脑神经麻痹和视乳头水肿，甚至出现运动、感觉障碍、小脑功能障碍，癫痫发作和痴呆等临床表现[5]。本例患者有发热等全身症状，同时有高颅压症状：头痛、恶心呕吐及脑膜刺激征，查脑脊液颅压高、细胞数增多，糖稍低，但无特异性，病毒性脑膜炎及结核性脑膜炎都可能出现。其诊断需要借助实验室检查。

2.3 诊断及脑脊液检查 脑脊液涂片墨汁染色镜检是诊断隐球菌性脑膜炎直接而快速的方法，其阳性率为54%～83%[6]，但诊断的特异性和敏感性均依赖于检验者的技术水平，故应该反复多次检查[4]。同时墨汁染色受取材及疾病进展等的影响，如发病早期隐球菌数量较少，另一方面隐球菌主要集中在脑膜或脑室脉络丛肉芽肿细胞内，穿刺部位对检出率有影响，所以本方法不利于疾病的早期诊断。本例患者脑脊液墨汁染色涂片多次未发现隐球菌，且5次是在4家北京三甲医院完成，涂片阳性率低的原因可能也与患者已经用抗生素有关，推测可能用抗生素后对隐球菌有一定的抑制作用。所以应该反复进行病原学检查以提高隐球菌的检出率。

脑脊液真菌培养是诊断隐球菌脑膜炎的“金标准”，该方法虽然特异性高，但是敏感性不高，报告时间也长。本例入院前外院1次脑脊液培养新型隐球菌阳性，高度怀疑新型隐球菌感染，同时不能排除有污染的可能，入院后再次脑脊液培养见新型隐球菌，2次提示均有隐球菌，确诊是新型隐球菌脑膜脑炎[7]。

隐球菌脑膜炎需要与结核性脑膜炎相鉴别，本例患者脑脊液结核杆菌抗体试验弱阳性及结核三项阳性，干扰了诊断，且进行实验性抗结核治疗后无好转，表明其结核杆菌抗体试验及结核三项检查为假阳性。本病诊断还需要与病毒及普通细菌感染鉴别。前期用抗生素及抗病毒药后症状缓解，误导为细菌感染或病毒感染，但患者没有完全好转，且出现消耗性表现，如血红蛋白降低、血白蛋白低，另外血沉持续升高，且随着入院后脑脊液培养出现新型隐球菌。头颅核磁提示颅内出现多发强化病灶，至此新型隐球菌感染的诊断成立。

2.4 治疗 本例患者抗真菌治疗16 d脑脊液真菌培养转阴，缓解症状明显，效果显著，患者预后良好。脑脊液培养转阴迅速，并不能依此判断隐球菌已经完全丧失活性[5]。本病病情迁延，需要长期足量足疗程用药治疗。复查头颅核磁病灶减少，同时肺部病灶活检为真菌，更进一步证实了诊断及治疗的正确性，本例患者出院后3、6个月来院复诊正常。

对于患者高颅压的治疗同样很重要，本例患者未使用激素降颅压，文献[8]报道，糖皮质激素使用不当会加重疾病的进展。

通过本例新型隐球菌脑膜脑炎诊治发现，对于本病早期诊断非常关键，临床医师应加强鉴别诊断的能力，防止误诊、漏诊的发生，及时治疗，降低病死率。