低剂量CT灌注成像早期评估抗血管生成治疗对非小细胞肺癌的疗效

云游 陈学军 王立峰 魏晓艳 夏威利 张孝先 赵妍吴越 刘文涛 黎海亮

郑州大学附属肿瘤医院/河南省肿瘤医院放射介入科（郑州450008）

肺癌是我国发病率和病死率最高的恶性肿瘤［1］。近年来，抗血管生成治疗非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）成为研究热点，其主要作用是控制肿瘤生长，使其稳定或衰退［2］，这使得实体肿瘤疗效评估标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）难以早期评估抗血管生成治疗疗效［3］。CT灌注成像（computed tomography perfusion imaging，CTPI）是目前活体状态下准确反映目标肿瘤微循环情况的无创检查［4］。近年来，各个CT扫描仪厂商推出一系列后处理技术，使低剂量CTPI成为可能。目前采用低剂量CTPI早期评估抗血管生成治疗的研究尚不多见，盐酸安罗替尼作为刚刚上市的三线后用药，疗效观察研究更少。本研究采用低剂量CTPI技术，结合RECIST1.1标准，对比NSCLC患者服用盐酸安罗替尼前后，各个CT灌注参数（computed tomography perfusion paramenter，CTPP）间的差异，探讨低剂量CTPI早期评估抗血管生成治疗NSCLC疗效的价值，并观察盐酸安罗替尼作为NSCLC患者三线以后用药的短期疗效。

1 资料与方法

1.1一般资料

1.1.1患者资料收集2015年4月至2017年4月于本院参加“盐酸安罗替尼双盲试验”的NSCLC患者，入组标准：（1）年龄18～75岁，美国东部肿瘤协作组评分：0～1分；（2）入组前穿刺肺内最大径病灶，经病理学证实为NSCLC；经临床检查评估为Ⅳ期（TNM8版分期）患者，具有可测量病灶；（3）接受过两种三线及以上化疗方案系统性治疗失败或无法耐受治疗的患者；（4）EGFR、ALK基因检测结果为阴性，或检测结果阳性但经靶向治疗后耐药或不能耐受的患者；（5）主要器官功能正常。排除标准：（1）无法配合完成CTPI检查或无完整随访资料；（2）5年内出现过或当前患有其他恶性肿瘤；（3）入组前4周内或在服药期间进行全身抗肿瘤治疗或扩野放疗。共38例患者符合标准，男26例，女12例；年龄45～74岁，平均（60.92±8.02）岁。38个目标病灶直径17.71～81.36 mm，中位数40.63 mm，3 cm及以上肿块32例（占84.21%）。

1.1.2药物资料盐酸安罗替尼试验为随机双盲试验，患者按2：1随机分为实验组和对照组。实验组患者服用盐酸安罗替尼胶囊（12 mg），对照组给予安慰剂。连用2周停1周，21 d为1个治疗周期，当患者疾病进展或不可耐受时退出试验，寻求其他方法治疗。所有参与本实验患者均签署知情同意书，本实验已经本院伦理委员会审核批准。

1.2方法

1.2.1CT及CTPI扫描方法患者仰卧，双手上举，从胸廓入口扫描至肺底部，灌注范围包括整个靶肿瘤。经肘静脉团注对比剂（碘帕醇370；上海博莱科信谊药业产品；370 mgI/mL批准文号：H20053388），灌注对比剂用量50 mL，注射流率5.0 mL/s，注射5 s后行灌注扫描。仪器为荷兰Philips Brilliance 256排iCT。低剂量灌注扫描参数：管电压80 kV，自动管电流，连续扫描50 s，准直128 mm×0.625 mm，机架旋转时间0.27 s，重建层厚0.625 mm。

1.2.2图像处理及分析应用iDose 3级算法进行重建，测量目标肿块最大径并记录。由2名具有5年以上工作经验的医师共同进行数据分析，应用工作站软件包Functional CT，以降主动脉为输入动脉，感兴趣区（region of interest，ROI）选取肿瘤最大层面，避开明显坏死、出血、钙化、伪影及血管。同一病灶测量3次，计算3次灌注值（perfusion）、血容量（blood volume，BV）、强化峰值（peak enhancement image，PEI）、强化峰值时间（time to peak，TTP）的平均值并记录。由高年资医师采用5分制法对所获得图像质量进行评分。记录每位患者行CT灌注检查的剂量长度乘积（dose length product，DLP），并计算有效剂量（effective dose，ED），ED（mSv）=DLP（mGy·cm）×k，肺部转换系数 k＝0.014 mSv/（mGy·cm）。

1.3疗效评价及分组采用RECIST1.1标准对疗效进行评估，主要观测指标为疾病控制率（disease control rate，DCR）、完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progressive disease，PD）的患者人数。其中DCR=CR+PR+SD，疾病控制者均认定治疗有效。

分别对比实验组与对照组治疗前（TIME0）和治疗1个周期后（TIME1）各个CTPP的差异；并根据实验组患者治疗2个周期后（TIME2）的疗效，分为控制组和进展组，分别对比两组TIME0和TIME1时的CTPP。

1.4统计学方法采用SPSS 22.0软件进行数据分析，计量资料进行正态性检验，符合正态性分布资料，采用t检验，不符合正态性分布资料采用非参数检验。二分类变量资料采用卡方检验。数据资料符合正态性分布者，以表示；不符合正态分布者，以中位数（范围）表示；计量资料以例数表示。检验值a=0.05。

2 结果

2.1一般资料38例NSCLC患者，9例鳞癌，29例腺癌。实验组25例，对照组13例，两组年龄、性别、病理类型、肿块最大径、肿块位置分布具有较好的均衡性和可比性（P＞0.05，表1）。

2.2瘤体大小评估两组在TIME1时，均为SD，TIME2时，两组均无CR患者，实验组DCR为88.00%，对照组DCR为8.33%，两组DCR比较，差异有统计学意义（P＜0.05，表2）。

2.3治疗前后实验组与对照组CTPP比较TIME0时，两组各项CTPP差异无统计学意义（P＞0.05）；TIME1时，两组灌注值、PEI差异有统计学意义（P＜0.05），TTP和 BV差异无统计学意义（P＞0.05，表3）。

2.4治疗前后进展组与控制组CTPP比较实验组中控制组TIME1较TIME0时，灌注值、PEI、BV缩小，差异有统计学意义（P＜0.05）；进展组TIME1较TIME0时，各项CTPP差异无统计学差异（P＞0.05，表4）。

表1 实验组与对照组基线资料比较Tab.1 Baseline data were compared between experimental group and control group 例

表2 两组患者肿瘤疗效对比（TIME2）Tab.2 Therapeutic effects of the two groups were compared at TIME2 例

2.5典型病例分析实验组男性患者，肺腺癌Ⅳ期，TIME0时，RECIST之和为259.99 mm；CTPI示：肿瘤内血供丰富，血流量大（图1A～D）；TIME1时，RECIST之和为198.25 mm，评估为SD，灌注值、PEI、BV明显变小，TTP无明显变化（图1E～H），TIME2时，RECIST之和为159.86 mm，评估为PR，但TIME1时，CTPI已可以显示疗效。

表3 实验组与对照组治疗前后各项CTPP对比Tab.3 Comparison of CTPP between the experimental group and the control group before and after treatment ±s

表3 实验组与对照组治疗前后各项CTPP对比Tab.3 Comparison of CTPP between the experimental group and the control group before and after treatment ±s

组别实验组灌注值［mL/（min·100 mL）］TIME0 33.29±20.60 TIME1 26.08±13.61 TTP（s）TIME0 21.88±8.65 TIME1 21.46±7.31对照组P值31.80±8.41 0.756 TIME1 20.22 2.79～58.06 37.61 21.97～50.94 0.006 PEI（HU）TIME0 27.68 3.81～72.68 32.99 23.68～69.56 0.191 35.55±7.75 0.027 17.86±6.31 0.148 19.25±7.20 0.381 BV（mL/100 g）TIME0 7.51 1.10～55.69 8.01 3.68～16.77 0.794 TIME1 5.02 0.53～19.54 9.35 2.61～12.74 0.113

表4 控制组与进展组治疗前后各项CTPP对比Tab.4 Comparison of CTPP before and after treatment between the control group and the progress group ±s

表4 控制组与进展组治疗前后各项CTPP对比Tab.4 Comparison of CTPP before and after treatment between the control group and the progress group ±s

治疗前后TIME0灌注值［mL/（min·100 mL）］控制组32.94±21.99进展组35.85±2.55进展组46.86±15.02 TTP（s）控制组21.20±8.77进展组26.92±6.87进展组14.25±5.34 TIME1 P值21.03±15.30 0.001 46.17±11.14 0.177 PEI（HU）控制组25.62 3.81～72.68 25.63 3.64～44.96 0.026 41.59±15.94 0.683 20.72±7.39 0.799 26.92±4.15 0.999 BV（mL/100 g）控制组7.08 1.10～55.69 4.24 0.53～13.49 0.004 16.96±3.55 0.250

图1 实验组患者治疗前与治疗1个周期后CTPI影像学表现Fig.1 CTPI imaging findings of patient in the experimental group before and after 1 cycle of treatment

2.6低剂量CT灌注辐射剂量38例患者所有图像质量均为4分及以上，满足诊断要求，低剂量灌注扫描方案的DLP值730～1 150 mGy·cm，中位DLP为950 mGy·cm，最终受检者有效辐射剂量为10.22～16.10 mSv，中位有效辐射剂量为13.30 mSv。

3 讨论

抗血管生成治疗具有靶向性、非细胞毒性特点，疗效首先反映在微血管的变化上，RECIST只关注肿瘤大小变化，无法准确区分治疗后的坏死、瘢痕及残留肿瘤组织［5］。近年通过CTPI评估抗血管生成治疗的研究越来越多，但结合低剂量CTPI早期评估抗血管生成治疗疗效的研究尚不多见。TACELLI等［6］对比非小细胞肺癌常规治疗和加入抗血管生成药物化疗的CT灌注值，发现抗血管生成组，在治疗后肿瘤BV和血管外血流减少。KAMBADAKONE等［7］对比贝伐单抗新辅助化疗联合放疗前后，发现肿瘤的血流量、BV及细胞通透性较治疗前基线减低，而肿瘤大小未发生明显变化。本研究中，在肿瘤大小尚未发生改变时，实验组PEI及perfusion已减低，而这种趋势在控制组更加明显，perfusion、PEI和BV均早期出现减低。这是因为抗血管生成治疗使患者出现了“血管正常化”现象，即新生肿瘤血管退化，肿瘤BV减少，流入对比剂减少，所以出现PEI和perfusion的减低；实验组BV较对照组减小，但无统计学差异，这可能与观察时间节点的选择有关；控制组在TIME1出现perfusion、PEI和BV减低，证明CTPP的变化由肿瘤微循环改变引起，而与药物无关。进展组在治疗前后各个CTPP无明显差异，可能因耐药等原因未发生“血管正常化”现象。

CTPI的辐射剂量一直是限制其在临床应用的主要原因。NAKAURA等［8］研究表明，80 kV组噪声增加，但不影响图像信噪比和整体质量，且辐射剂量降低37%～42%。NG等［9］研究表明，使用80 kV代替120 kV管电压，不仅不会影响图像质量，还可以提高灌注参数的可重复性。PAN等［10］研究显示80 kV、100 mA组与100 kV、100 mA组的图像质量和灌注参数没有显著差异。但前者有效辐射剂量降低38.79%。本研究采用80 kV管电压、自动管电流，图像满足诊断要求，明显降低了患者所受的辐射剂量。

市场上抗血管生成药物主要作用靶点为“VEGF-VEGFR”轴，但研究表明恶性肿瘤同时存在多条血管生成相关信号通路失调，仅阻断某一信号时，可能会使其他信号通路活性增强；多个靶点的阻断，可显著降低肿瘤的复发并提高疗效［11］。盐酸安罗替尼是一个多靶点药物，可同时阻断VEGFR1/2/3、FGFR1/2/3、Met及其他与肿瘤细胞增殖相关的激酶。本研究中，盐酸安罗替尼实验组疗效明显优于对照组；而相关研究表明，一线靶向药物耐药后，化疗、姑息和继续原靶向三者进展时间无差异［12］。盐酸安罗替尼作为三线化疗及靶向治疗失败后用药，DCR达到88.00%，疗效值得肯定。

本研究创新之处在于使用低剂量CTPI，在TIME0、TIME1、TIME2观察CTPP变化和RECIST疗效评估，为更早期确定抗血管生成治疗的疗效提供理论依据。本研究存在的不足：（1）受盐酸安罗替尼双盲试验限制，样本量较少；（2）未获取治疗前及治疗后微血管密度，无法通过病理证实CTPP与微血管密度的关系；（3）仅设置了80 kV管电压，未通过实验与其他管电压进行对比；（4）最早在TIME1观察CTPP变化，未测出最早确定疗效的时间点。下一步研究将缩短观察时间，研究CTPI最早可比RECIST提前多久观察到疗效，并尝试进一步降低辐射剂量。

综上所述，盐酸安罗替尼作为三线后用药疗效肯定，80 kV低剂量CTPI可以满足临床应用，它比传统RECIST标准更早观测到抗血管生成药物的疗效和肿瘤微循环的变化。